---
title: "Биполярное расстройство у взрослых — выбор поддерживающего лечения"
tags:
  - биполярное
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Биполярное аффективное расстройство"
hub: "[[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]"
---

# Биполярное расстройство у взрослых — выбор поддерживающего лечения


> **Раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Роберт М. Пост, доктор медицины Редактор раздела:Пол Кек, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

После ремиссии биполярного эпизода настроения почти всем пациентам требуется поддерживающее лечение, чтобы отсрочить или предотвратить новый эпизод. Стандартное поддерживающее лечение включает фармакотерапию и дополнительную психотерапию. Однако, если психотерапия недоступна или отказываются, одна только фармакотерапия вполне разумна.

Выбор поддерживающего лечения биполярного расстройства рассматривается здесь. Использование дополнительной психотерапии для поддерживающего лечения биполярного расстройства; лечение плохого соблюдения поддерживающей фармакотерапии; фармакотерапию при острых биполярных эпизодах настроения; тератогенные риски и неонатальные проблемы, связанные с фармакотерапией; а эпидемиология, клинические проявления и диагностика биполярного расстройства обсуждаются отдельно:

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: психообразование и другие дополнительные поддерживающие психотерапии».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: управление неправильным соблюдением поддерживающей фармакотерапии».)

● (См.  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии».)

● (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения».)

● (См. «Тератогенность, осложнения беременности и послеродовые риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: эпидемиология и патогенез».)

●(См.  «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности».)

● (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика».)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА —

Биполярное расстройство — это расстройство настроения, характеризующееся эпизодами мании (таблица 1), гипомании (таблица 2) и тяжёлой депрессии (таблица 3) [1]. К подтипам биполярного расстройства относятся биполярное расстройство I и II биполярное расстройство. Пациенты с биполярным расстройством I испытывают маниакальные эпизоды и почти всегда испытывают гипоманиакальные и тяжёлые депрессивные эпизоды. Биполярное расстройство II типа характеризуется как минимум одним гипоманиакальным эпизодом, по крайней мере одним серьёзным депрессивным эпизодом и отсутствием маниакальных эпизодов. Дополнительная информация о клинических особенностях и диагностике биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См.  разделы «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности» и  «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика», разделы «Диагностика».)

Повторяющиеся эпизоды настроения — биполярное расстройство характеризуется повторяющимися эпизодами настроения, которые могут быть опасными для жизни. Например, Программа систематического улучшения лечения биполярного расстройства (STEP-BD) проспективно провела мониторинг 858 пациентов, выздоровевших после эпизода настроения, и обнаружила, что в течение двух лет повторяющийся эпизод возник почти у 50 процентов, несмотря на лечение в специализированных клиниках по расстройствам настроения [2]. Кроме того, мета-анализ трёх исследований, продолжавшихся четыре года, проспективно наблюдал пациентов (n = 198), которые выздоравливали после эпизода мании, и показал, что рецидивирующий эпизод настроения происходил у 60 процентов [3]. У каждого пациента могут повторяться маниакальные и депрессивные эпизоды примерно в равных пропорциях, либо преобладать полярность [4].

Рецидив биполярных эпизодов настроения связан с увеличением числа попыток суицида [5-9], а также с ухудшением социального и профессионального функционирования [10] и когнитивными нарушениями [11]. Кроме того, устойчивость к лечению при каждом эпизоде, по-видимому, увеличивается с каждым новым рецидивом [12,13].

ПОКАЗАНИЯ —

Мы рекомендуем поддерживающую фармакотерапию почти для каждого эвтимического пациента с биполярным расстройством, а наблюдательные исследования поддерживают начало поддерживающей фармакотерапии на ранних этапах заболевания [14]. Например, исследование с регистром показало, что начало профилактики лития после первого маниакального или смешанного эпизода было более эффективным, чем начало её позже, поэтому госпитализация происходила реже (отношение риска 0,75, 95% ДИ 0,67-0,84) [14]. Другие наблюдательные исследования предполагают, что поддерживающее лечение указывается после первого маниакального эпизода на основании того, что когнитивные нарушения и дефициты объёма мозга восстанавливаются только при отсутствии новых эпизодов в течение следующего года [15,16]. Дополнительная психотерапия во время поддерживающего лечения также рекомендуется всем пациентам с биполярным расстройством для предотвращения рецидивов и повышения приверженности. Цели поддерживающей терапии — уменьшить остаточные симптомы, отсрочить и предотвратить повторение новых эпизодов настроения, снизить риск суицида и улучшить психосоциальное функционирование. Поддерживающая фармакотерапия при биполярном расстройстве соответствует нескольким практическим рекомендациям [17-20].

Хотя большинство исследований поддерживающей фармакотерапии в основном или исключительно включали пациентов с биполярным расстройством I типом, мы также рекомендуем поддерживающее лечение биполярного расстройства II II. Пациенты с биполярным расстройством II симптоматически болеют более 50 процентов своей жизни после начала заболевания и находятся в группе высокого риска суицида [21].

Мы также рекомендуем поддерживающую фармакотерапию для других определённых биполярных расстройств, основываясь на нашем клиническом опыте. Хотя нет контролируемых или наблюдательных исследований, направленных на лечение [17,18], расстройство всё же является клинически значимым синдромом, требующим острого и поддерживающего лечения [22,23].

Попытки суицида можно минимизировать с помощью поддерживающей терапии. Наблюдательное исследование 406 пациентов с наблюдением до 22 лет показало, что среди пациентов с биполярным расстройством, получивших поддерживающее лечение, наблюдалось меньше смертей от самоубийств (стандартизированное отношение смертности 6 против 27) [24]. Среди препаратов, используемых при биполярном расстройстве, литий стабильно имеет лучшие показатели по предотвращению суицида.

Помимо предотвращения рецидива у пациентов с биполярным расстройством, поддерживающая фармакотерапия может быть связана с снижением уровня насильственного поведения. Исследование национального реестра выявило 494 осуждения за насильственные преступления (например, нападение, ограбление или угрозы/запугивание) у 11 918 пациентов с биполярным расстройством и изучило периоды, когда пациентам назначались или не назначали стабилизаторы настроения (например, литий, вальпроат, ламотриджин или ActionHrefPlaceholder39" data-topicId="9198" class="препарат drug_general">карбамазепин) или антипсихотики [25]. Уровень насильственного поведения при назначении стабилизаторов настроения был на 60 процентов ниже по сравнению с периодами, когда стабилизаторы настроения не назначались (отношение опасности 0,4, 95% ДИ 0,3-0,7). Кроме того, назначение антипсихотиков было связано с снижением межличностного насилия на 50 процентов (коэффициент риска 0,5, 95% ДИ 0,3-0,9). Дополнительная информация о насильственном поведении при биполярном расстройстве рассматривается отдельно. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности», раздел «Совершение».)

ВЫБОР СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ —

Фармакотерапия необходима для поддерживающего лечения биполярного расстройства. Для поддерживающего лечения обычно выбирается та же схема лечения, которая была успешно применена в остром состоянии. Однако некоторые препараты предпочтительнее для поддерживающего лечения благодаря их эффективности и переносимости. (См. раздел «Выбор фармакотерапии » ниже.)

Кроме того, мы рекомендуем сочетать фармакотерапию с психотерапией для поддерживающего лечения биполярного расстройства. Многочисленные рандомизированные исследования показывают, что психообразование в групповой адъюнктиве снижает частоту повторяющихся эпизодов настроения и повышает соблюдение медикаментов. Дополнительная когнитивно-поведенческая терапия и семейная терапия также могут улучшить соблюдение правил. (См. раздел «Выбор дополнительной психотерапии » ниже.)

Однако разумно назначать только фармакотерапию для поддерживающего лечения биполярного расстройства. Психотерапия может быть недоступна, и некоторые пациенты отказываются от неё.

ВЫБОР ФАРМАКОТЕРАПИИ

Первая линия — поддерживающая фармакотерапия обычно включает тот же режим, который успешно лечил острый эпизод биполярного настроения [17,19,26]. Исследования, поддерживающие этот подход, включают следующее:

●В рандомизированном исследовании из 148 пациентов с острыми маниями, которые изначально ремикирировали открытым дивалпроексом (вальпроатом), а затем были назначены на поддерживающее лечение дивалпроексом, литием (эффективное поддерживающее лечение) или плацебо, время до рецидива с дивалпроексом было значительно дольше по сравнению с литием или плацебо [27].

●В рандомизированном исследовании, в котором 1172 пациента с маниакально или депрессивным эпизодом сначала стабилизировались открытым кветиапином , а затем назначили поддерживающий кветиапин, литий или плацебо, время до рецидива при кветиапине было значительно дольше по сравнению с литием или плацебо [28].

Тем не менее, лекарства можно различать как поддерживающие препараты первый, второй и третьей линии на основе качества и количества данных, подтверждающих эффективность каждого препарата в предотвращении повторяющихся эпизодов биполярного настроения. Лекарства также различаются по типу, частоте и тяжести побочных эффектов, что влияет на предпочтения врача и пациентов. Например, мета-анализ шести наблюдательных исследований (n = 637 пациентов) показал, что метаболический синдром присутствует у большего числа пациентов, принимающих антипсихотики, по сравнению с пациентами, не лечившимися антипсихотиками (45 против 32 процентов) [29].

Клиницисты должны изначально пытаться управлять пациентами с помощью монотерапии, чтобы повысить комплаенс и минимизировать побочные эффекты и затраты [4]. Однако многим пациентам необходимы комбинации медикаментов для острого и поддерживающего лечения [13]. (См. раздел «Пациенты с частыми рецидивами или частичным ответом» и  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Тяжёлые маниакальные эпизоды».)

Вторая линия — Для пациентов, которые не переносят поддерживающую фармакотерапию первой линии (то есть схему, разрешающую острый биполярный эпизод настроения), следующие препараты считаются монотерапией второй линии, поскольку каждое из них стабильно демонстрировало свою эффективность в нескольких рандомизированных исследованиях; Препараты представлены в нашем общем порядке предпочтений, основанных на эффективности снижения риска суицида, количества проведённых испытаний, риска побочных эффектов и стоимости:

●Литий

●Вальпроат (дивалпроекс)

●Кветиапин

●Ламотриджин

Использование лития, вальпроата, кветиапина или ламотригина в качестве поддерживающего лечения соответствует нескольким практическим рекомендациям [18-20,30-33].

Хотя мы обычно используем вальпроат как препарат второй линии для поддерживающего лечения биполярного расстройства, вальпроат считается препаратом третьей линии для женщин с потенциалом к деторождению. Многие беременности бывают незапланированными, а препарат тератогенен и связан с когнитивными нарушениями у потомства [34,35]. Кроме того, женщины с биполярным расстройством, лечащиеся вальпроатом, имеют повышенный риск синдрома поликистозных яичников [36].

Литий — Литий изучается шире, чем любое другое поддерживающее лечение биполярного расстройства. Использование лития снижает риск рецидива примерно на 30 процентов. Доказательства эффективности лития включают следующее:

●Мета-анализ пяти рандомизированных исследований (753 пациента), оценивавших литий в течение одного-двух лет, показал, что рецидивы наблюдались у меньшего числа пациентов, получавших литий по сравнению с плацебо (отношение риска 0,7, 95% ДИ 0,5-0,9) [37]. Литий оказался особенно эффективным в предотвращении маниакальных рецидивов. Однако прекращение лечения из-за побочных эффектов было в три раза выше при использовании лития по сравнению с плацебо (отношение риска 3, 95% ДИ 1-8).

●Последующее двухлетнее рандомизированное исследование (n = 768) показало, что время до рецидива мании или депрессии у пациентов, получавших литий , было значительно дольше, чем плацебо [28].

●В рандомизированном исследовании пациентов с манией первого эпизода (n = 61), которые изначально стабилизировались с помощью лития плюс кветиапина и тРандомизированная на литий или кветиапин в течение одного года, общая психопатология, депрессия, психоз и функционирование были лучше с литием [38].

Кроме того, ретроспективное исследование показывает, что литий снижает смертность от всех причин [39].

Введение и побочные эффекты лития обсуждаются отдельно. (См. «Биполярное расстройство у взрослых и литий: фармакология, введение и лечение побочных эффектов».)

Сниженный риск суицида — Качественные исследования, включавшие пациентов с униполярно-депрессивными расстройствами и биполярных расстройств, показали, что поддерживающее лечение литием снижает риск суицида.

Кроме того, мета-анализ 31 наблюдательного исследования и рандомизированных исследований сравнивал поддерживающее лечение литием с лечением без лития у пациентов с униполярной большой депрессией, биполярным расстройством или шизоаффективным расстройством (n >33 000) [40]. В подгруппе пациентов с биполярным расстройством (14 исследований) попытки суицида и завершенные суициды происходили реже у пациентов, получавших литий, чем у тех, кто не получал (относительный риск 0,2, 95% ДИ 0,1-0,3). Это совпадало с результатом общей выборки, согласно которой попытки самоубийства и смерти происходили у меньшего числа пациентов, получавших поддерживающий литий.

Последующее исследование самоповреждения использовало электронные медицинские записи из национально репрезентативной выборки для выявления пациентов с биполярным расстройством (n >6000), которые получали поддерживающую монотерапию литием, вальпроатом, оланзапином или кветиапином [41]. Самоповреждение включало любое несмертельное действие самоповреждения, независимо от суицидальных намерений. Оценка склонности использовалась для сопоставления пациентов с учётом наблюдаемых потенциальных факторов смешивания (например, пола, сопутствующих расстройств и предыдущей истории самоповреждений). Анализ показал, что время до самоповреждения при использовании лития было дольше по сравнению с вальпроатом (отношение опасности 1,31, 95% ДИ 1,01-1,70), оланзапином (коэффициент риска 1,33, 95% ДИ 1,01-1,75) и кветиапином (коэффициент опасности 1,36, 95% ДИ 1,00-1,87). Уровень самоповреждения был сопоставимым для вальпроата, оланзапина или кветиапина.

Вальпроат — Использование вальпроата снижает риск рецидива примерно на 30 процентов. Доказательства эффективности вальпроата как поддерживающего лечения включают мета-анализ шести рандомизированных исследований (n = 876 пациентов с эвтимическим биполярным расстройством), в которых вальпроат оценивался в течение 6–24 месяцев; Основные выводы были следующими [42]:

●В двух исследованиях (n = 312), сравнивавших вальпроат с плацебо, у пациентов, получавших вальпроат, наблюдалось меньше рецидивирующих эпизодов настроения (относительный риск 0,7, 95% ДИ 0,5-0,9). Вальпроат оказался особенно эффективным в предотвращении рецидивов депрессии. Однако набор веса, тремор и алопеция чаще встречались при вальпроате, чем при плацебо, и прекращение лечения из-за побочных эффектов было чаще при использовании вальпроата.

●Четыре исследования (n = 618) сравнивали вальпроат с литием и показали, что рецидив сопоставим (относительный риск 1,02, 95% ДИ 0,87-1,20). Однако прекращение лечения из-за непереносимости или несоблюдения происходило реже при применении вальпроата (относительный риск 0,7, 95% ДИ 0,5-0,9).

Введение и побочные эффекты (таблица 4 и 5) вальпроата обсуждаются отдельно. (См. раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Вальпроат или дивалпроекс» и «Противоприступные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты», раздел «Вальпроат».)

Кветиапин — На основе множества рандомизированных исследований кветиапин является второстепенным поддерживающим лечением биполярного расстройства:

●Двухлетнее исследование случайным образом назначило пациентов (n = 1172), которые изначально стабилизировались открытым кветиапином , к кветиапин (средняя доза 546 мг в день), литий (целевая концентрация в сыворотке 0,6–1,2 мэкв/л [0,6–1,2 ммоль/л]) или плацебо [28]. Время до рецидива мании или депрессии было дольше у пациентов, получавших кветиапин, чем плацебо. Кроме того, время до рецидива депрессии при употреблении кветиапина было дольше, чем с литиевым.

●Годовое рандомизированное исследование, сравнивающее кветиапин (300 или 600 мг в день) с плацебо у 584 пациентов, показало, что рецидив наблюдался у меньшего числа пациентов, леченных кветиапином, чем плацебо (24 против 40 процентов) [43]. Кветиапин оказался особенно эффективным в предотвращении рецидивов депрессии. Прекращение лечения из-за побочных эффектов у пациентов, принимавших кветиапин 300 мг в день, кветиапин 600 мг в день или плацебо наблюдалось у 8, 6 и 7 процентов пациентов.

Кроме того, кветиапин плюс литий или дивальпроекс полезны как поддерживающее лечение при биполярном расстройстве. (См. ниже «Литий или вальпроат плюс антипсихотик второго поколения» .)

Введение и побочные эффекты (таблица 6) кветиапин обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения» и  «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Второе поколение».)

Ламотриджин — поддерживающее лечение ламотриджином умеренно снижает риск рецидива примерно на 16 процентов по сравнению с плацебо. Кроме того, эффективность ламотриджина, по-видимому, сопоставима с эффективностью лития; Однако переносимость с ламотриджином лучше, чем с литием.

Доказательства эффективности ламотриджина включают следующее:

●Мета-анализ трёх испытаний (n = 588) compaКрасный ламотриджин с плацебо и обнаружил, что ламотриджин выше (отношение риска 0,84, 95% ДИ 0,71-0,99) [37]. Ламотриджин оказался более эффективным в задержке или предотвращении депрессии, чем мания или эпизоды настроения с разными признаками.

●В мета-анализе двух исследований (n = 387), сравнивавших ламотриджин с литием, эффективность была сопоставимой [37]. Однако прекращение лечения из-за побочных явлений происходило реже с ламотриджином, чем с литием (отношение риска 0,5, 95% ДИ 0,3-0,8).

●Последующее пятилетнее рандомизированное исследование с открытой этикеткой (n = 155) сравнивало ламотриджин с литием и показало, что эффективность сопоставима, но переносимость была лучше с ламотриджином [44].

Введение и побочные эффекты (таблица 4 и таблица 5) ламотриджина обсуждаются отдельно. (См. разделы «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения» и «Противоприступные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты», раздел о «Ламотриджине».)

Третья линия — Поддерживающая монотерапия третьей линии при биполярном расстройстве включает:

●Арипипразол (пероральные или длительно действующие инъекционные препараты)

●Оланзапин

●Рисперидон (пероральные или длительно действующие инъекционные препараты)

Доказательства предотвращения повторных эпизодов настроения менее обширны и стабильны для арипипразола и рисперидона по сравнению с препаратами второй линии. Эффективность оланзапина в предотвращении рецидивов сравнима с препаратами второй линии, но переносимость оланзапина ниже. Использование арипипразола, оланзапина или рисперидона в качестве поддерживающего лечения соответствует нескольким практическим рекомендациям [17,18,20,30].

Арипипразол — Одно рандомизированное исследование показало, что пероральный арипипразол (средняя доза 24 мг/день) эффективен как поддерживающее лечение биполярного расстройства. В 100-недельном исследовании (n = 161 пациент) рецидивы у пациентов, получавших арипипразол, были меньше, чем плацебо (42 против 63 процентов) [45]. Распространённые побочные эффекты арипипразола включали тремор, акатизию, гипертонию, сухость во рту, набор веса, вагинит и синдром гриппа.

Рандомизированные исследования, изучавшие арипипразол как дополнительное поддерживающее лечение, дали непоследовательные результаты. (См. раздел «Пациенты с частыми рецидивами или частичной реакцией» ниже.)

Назначение и побочные эффекты (таблица 6) перорального арипипразола обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Второе поколение».)

Длительно действующий инъекционный арипипразол — пациенты с биполярным расстройством, которые стабилизируются на ежедневном приеме перорального арипипразола , могут предпочитать режим длительного инъекционного (депо) арипипразола раз в четыре недели для поддерживающей фармакотерапии. Однако многие пациенты отказываются от депо арипипразола, потому что им не нравится получать инъекции, а большинство клиницистов и специалистов не используют препараты в депо [46]. Кроме того, длительно действующие инъекционные антипсихотики не обязательно улучшают адчайное прилегание. (См.  раздел «Биполярное расстройство у взрослых: управление неправильным соблюдением поддерживающей фармакотерапии», раздел «Длительно действующие инъекционные антипсихотики».)

Доказательства эффективности долгосрочного инъекционного арипипразола в качестве поддерживающего лечения биполярного расстройства включают 52-недельное рандомизированное исследование, сравнивающее длительнодействующий инъекционный арипипразол с инъекционным плацебо у 266 пациентов [47]. Пациентов включали во время эпизода мании, стабилизировали на пероральном арипипразоле (15–30 мг/день), затем стабилизировали на длительно действующем инъекционном арипипразоле (300 мг или 400 мг в месяц), а затем случайным образом распределяли инъекционный арипипразол или инъекционный плацебо. Рецидивы эпизодов настроения наблюдались у меньшего числа пациентов, получавших активные препараты, чем плацебо (27 против 51 процента). В частности, активный препарат был эффективен для предотвращения мании, но не депрессии. В период стабилизации перед рандомизацией побочные эффекты, вызванные арипипразолом, включали акатизию (17 процентов), увеличение веса (11 процентов), бессонницу (10 процентов) и тревожность (7 процентов). Во время рандомизированной фазы эти четыре побочных эффекта чаще проявлялись при длительном инъекционном арипипразоле, чем при плацебо; Тем не менее, прекращение лечения из-за побочных эффектов происходило реже с арипипразолом, чем при плацебо (17 против 26 процентов пациентов).

Оланзапин — Хотя несколько исследований последовательно показывали, что оланзапин задерживает или предотвращает рецидивы биполярного расстройства [48,49], мы используем оланзапин как третью линию поддерживающего лечения, так как он вызывает серьёзный набор веса и может вызвать сахарный диабет [50-52].

Пять рандомизированных исследований с разными дизайнами изучали оланзапин для поддерживающего лечения биполярного расстройства [48,49]. Например, в 48-недельном исследовании оланзапин (средняя доза 13 мг в день) с плацебо у 361 пациента было выявлено, что рецидив наблюдался у меньшего числа пациентов, получавших оланзапин, чем плацебо (47 против 80 процентов) [53]. Оланзапин, по-видимому, более эффективно задерживает или предотвращает манию, чем тяжёлая депрессия [48,49].

Назначение и побочные эффекты (таблица 6) оланзапина обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Второе поколение».)

Rispэридон — рисперидон может помочь предотвратить рецидивы биполярных эпизодов настроения; Когда мы назначаем препарат, обычно используем ежедневную пероральную формулу. Хотя инъекции длительного действия каждые две недели являются разумной альтернативой, многие пациенты отказываются от депо рисперидона, потому что не любят получать инъекции, и большинство клиницистов и специалистов не используют депо рисперидон [46]. Кроме того, длительно действующие инъекционные антипсихотики не обязательно улучшают адчайное прилегание. (См.  раздел «Биполярное расстройство у взрослых: управление неправильным соблюдением поддерживающей фармакотерапии», раздел «Длительно действующие инъекционные антипсихотики».)

Ни одно рандомизированное исследование не оценивало пероральный рисперидон для поддерживающего лечения биполярного расстройства; Однако рандомизированные исследования показали, что долгосрочный инъекционный (депо) рисперидон может быть эффективен. Кроме того, рандомизированные исследования с другими антипсихотиками второго поколения, такими как оланзапин и кветиапин, предоставляют косвенные доказательства в поддержку перорального рисперидона.

Два рандомизированных исследования оценивали длительнодействующий инъекционный (депо) рисперидон в качестве поддерживающего лечения у пациентов, чья острая мания изначально стабилизировалась открытым рисперидоном. Положительный результат оказался только один из исследований:

●Одно двухлетнее исследование (n = 303) сравнивало депо рисперидон (обычно 25 мг каждые две недели) с плацебо; Повторяющиеся эпизоды настроения наблюдались у меньшего числа пациентов, получавших рисперидон, чем плацебо (29 против 52 процентов) [54]. Рисперидон оказался более эффективным для задержки или предотвращения мании, чем тяжёлая депрессия.

●18-месячное исследование (n = 398) сравнивало депо рисперидон (обычно 25 мг каждые две недели) с пероральным плацебо, инъекционное плацебо плюс пероральное плацебо и инъекционный плацебо плюс пероральный оланзапин (10 мг в день) [55]. Рецидив был сопоставим для депо рисперидона с пероральной плацебо по сравнению с плацебо с инъекцией плацебо и пероральной плацебо (39 и 56 процентов пациентов). Для сравнения, рецидивирующие эпизоды настроения наблюдались у меньшего числа пациентов, получавших инъекции плацебо плюс пероральный оланзапин, по сравнению с инъекцией плацебо плюс пероральным плацебо (24 против 56 процентов).

Третье исследование показало, что долгосрочный инъекционный рисперидон плюс литий или дивалпроекс полезен как поддерживающее лечение биполярного расстройства. (См. ниже «Литий или вальпроат плюс антипсихотик второго поколения» .)

Введение (таблица 7) и побочные эффекты (таблица 6) длительного инъекционного рисперидона обсуждаются отдельно в контексте шизофрении. (См.  «Шизофрения у взрослых: фармакотерапия с применением инъекционных антипсихотических препаратов длительного действия».)

Другие варианты — Для многих пациентов с биполярным расстройством, устойчивых к поддерживающему лечению препаратами первой, второй или третьей линии, другие варианты включают асанапин, карбамазепин, окскарбазепин или палиперидон. Однако доказательства использования этих других вариантов менее убедительны по сравнению с препаратами второй и третьей линии, а также с некоторыми комбинациями медикаментов. (См. «Вторая линия» выше, «Третья линия » выше, а также «Пациенты с частыми рецидивами или частичной реакцией » ниже.)

Асенапин — Было проведено 49-недельное двойное слепое экстенсионное исследование с участием 218 пациентов, завершивших трёхнедельное рандомизированное исследование, сравнивающее асенапин с оланзапином для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов; Эффективность асенепина и оланзапина как поддерживающего лечения была сопоставимой [56]. В последующем исследовании пациентов с маниакально или смешанными эпизодами, которые отреагировали на асенапин (n = 253), случайным образом назначили на поддержание асеназина в течение 26 недель или переход на плацебо; Время до рецидивов любого эпизода настроения было дольше при использовании асенапина [57].

Введение и побочные эффекты (таблица 6) асенепина обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Второе поколение».)

Карбамазепин — Мета-анализ четырёх рандомизированных поддерживающих исследований (n = 464) сравнил карбамазепин с литием и показал, что предотвращение рецидива или госпитализации сопоставимо; Однако ни одно из исследований не включало группу плацебо [58]. Многие клиницисты стремятся достичь целевого 12-часового уровня в сыворотке с помощью карбамазепинов концентрации от 4 до 8 мкг/мл, но нет связи между этим диапазоном уровней в крови и эффективностью поддерживающего лечения биполярного расстройства. Назначение и побочные эффекты (таблица 4 и 5) карбамазепина обсуждаются отдельно. (См.  разделы «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Карбамазепин » и  «Противоприступные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты», раздел «Карбамазепин».)

Окскарбазепин — Систематический обзор выявил недостаточные доказательства для рекомендации окскарбазепина для поддерживающего лечения биполярного расстройства [59]. Однако окскарбазепин является альтернативой карбамазепину, основанной на ограниченных доказательствах эффективности в лечении острых эпизодов настроения и его структурном сходстве с карбамазепином [60-62]. Кроме того, окскарбазепин обычно лучше переносится и легче назначается, так как не индуцирует собственный метаболизм, как карбамазепин. Введение и побочные эффекты (таблица 4 aND таблица 5) окскарбазепина рассматриваются отдельно. (См. раздел «Противоприступные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты», раздел «Окскарбазепин».)

Палиперидон — двухлетнее рандомизированное поддерживающее исследование сравнивало пролонгированное высвобождение палиперидона (медианная доза 6 мг в день) с плацебо у 290 пациентов с биполярным расстройством, которые изначально выпустили острые маниакальные или смешанные эпизоды с палиперидоном [63]. Медианный период до рецидива был длиннее у пациентов, получавших палиперидон, чем плацебо (558 против 283 дней). В исследовании также участвовали 82 пациента, которые ремитировали оланзапин и оставались на нём (медианная доза 10 мг в день). В этой нерандомизированной группе время до рецидива с оланзапином было дольше, чем в рандомизированных палиперидоне или плацебо.

Введение и побочные эффекты (таблица 6) палиперидона обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Второе поколение».)

Пациенты с частыми рецидивами или частичным ответом — рецидив часто возникает при биполярном расстройстве, несмотря на поддерживающую монотерапию. Данные подтверждают использование комбинаций лекарств (полифармация) для острого и поддерживающего лечения этих рецидивов [64]. Комбинации медикаментов также применяются для пациентов с частичной, но недостаточной реакцией на поддерживающий препарат, который переносится.

Большинство пациентов с историей множественных (например, трёх) рецидивов лечатся в остром состоянии при последующих эпизодах настроения с помощью комбинации лекарств [65-67]; Комбинацию следует продолжать для поддерживающего лечения, поскольку повышение эффективности комбинаций лекарств часто перевешивает увеличение побочных эффектов и затрат [68]. Кроме того, пациентам с частичной, но недостаточной реакцией на монотерапию, которая терпимается, мы рекомендуем добавить второе лекарство. Среди множества возможных комбинаций лекарств мы рекомендуем использовать литий или дивалпроекс плюс антипсихотик второго поколения, который в нескольких исследованиях оказался более эффективным, чем монотерапия литием или дивалпроексом [69-73]. Литий плюс вальпроат, карбамазепин или ламотриджин — разумные альтернативы.

Большинство рандомизированных исследований, в которых тестировали комбинации лекарств, изначально лечили острый эпизод настроения с помощью этой комбинации. После ремиссии пациентов случайным образом распределяли на поддерживающее лечение с помощью комбинированной или монотерапии (заменяя один из препаратов в комбинации плацебо).

Клиницисты, назначающие комбинации лекарств для поддерживающей терапии, должны следовать определённым принципам [64,74]:

●Старайтесь назначить только два препарата, хотя может потребоваться три

●Эта комбинация не должна представлять значительно более высокие риски безопасности или переносимости, чем монотерапия; Однако переносимость может быть хуже, чем при комбинированных методах лечения, особенно если каждый препарат не тщательно титрируется ниже порога побочных эффектов

●Комбинированные препараты не должны иметь одинаковые или противоположные механизмы действия

Кроме того, клиницистам необходимо учитывать возможные фармакокинетические взаимодействия. Например, дивальпроекс (вальпроат) ингибирует печёночные ферменты P450 и метаболизм сопутствующих лекарств. Напротив, карбамазепин индуцирует печёночные ферменты и метаболизм сопутствующих лекарств. Специфические взаимодействия лекарственного препарата можно определить с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Литий или вальпроат плюс антипсихотик второго поколения — рандомизированные поддерживающие испытания биполярного расстройства показали, что литий или дивалпроекс вместе с антипсихотиком второго поколения превосходят литийскую или вальпроатную монотерапию [69-73]. В порядке предпочтения мы рекомендуем дополнительный кветиапин, долгосрочный инъекционный рисперидон (пероральный рисперидон — разумная альтернатива), зипрасидон, оланзапин или арипипразол:

● **Кветиапин** – два аналогичных рандомизированных исследования, каждое дливших два года, сравнивали адъюнктивный кветиапин с плацебо у пациентов, получавших литий или дивальпроекс (всего n = 1334) [69,70]. Рецидив наблюдался у меньшего числа пациентов, получавших адъюнктивный кветиапин, по сравнению с плацебо (19 и 20 против 49 и 52 процентов). В соответствии с этим результатом, объединённый анализ подгрупп 445 пациентов, которые изначально ремитировали от эпизодов настроения с смешанными признаками до начала поддерживающего лечения, показал, что рецидиви при использовании адъюнктивного кветиапина было меньше, чем при плацебо (21 против 54 процентов) [75].

● **Долгосрочный инъекционный **** ****рисперидон** – В годовом рандомизированном исследовании (124 пациента, получавших литий, дивалпроекс и/или другие препараты) рецидив наблюдался у меньшего числа пациентов, получавших дополнительное инъекционное рисперидоне длительного действия, по сравнению с плацебо (23 против 46 процентов) [71].

●**Зипразидон** – В шестимесячном рандомизированном исследовании (240 пациентов, получавших литий или дивальпроекс) медианное время до эпизода настроения было дольше у пациентов, получавших дополнительный зипразидон , по сравнению с плацебо (43 против 27 дней) [73].

●**Оланзапин** – В рандомизированном исследовании продолжительностью 18 месяцев (68 бессимптомных пациентов, лечащихся литием или вальпроатом) медианное время до рецидива симптомов было дольше для адъюнктивного оланзапина по сравнению с WIПлацебо (163 против 42 дней) [72]. Однако время до рецидива синдрома настроения (мании или депрессии) было сопоставимо для обеих групп, как и количество пациентов с синдромным рецидивом.

●**Арипипразол** – Одно поддерживающее исследование адъюнктивного арипипразола показало эффективность препарата, тогда как более короткое и небольшое исследование не показало:

•Рандомизированное исследование за год сравнивало адъюнктивный арипипразол с плацебо у 337 пациентов, получавших литий или вальпроат [76]. Рецидив наблюдался у меньшего числа пациентов, получавших дополнительный арипипразол, чем плацебо (17 против 29 процентов).

•Шестимесячное рандомизированное исследование сравнивало арипипразол плюс дивалпроекс с плацебо плюс дивалпроекс у 83 пациентов и показало, что у пациентов, лечащихся адъюнктивным арипипразолом, наблюдается тенденция к более длительному периоду рецидива [77].

Дополнительная информация о литии, дивальпроексе, кветиапине, долгосрочном инъекционном рисперидоне, зипразидоне, оланзапине и арипипразоле обсуждается отдельно. (См. «Литий» выше, «Вальпроат» выше, «Кветиапин» выше, «Рисперидон» и «Оланзапин» сверху, а также «Препараты второго поколения и другие антипсихотики: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

Открытые проспективные или ретроспективные исследования показывают, что клозапин , добавленный в любую комбинацию лития, противосудорожных препаратов, антидепрессантов или анксиолитиков, может задерживать или предотвращать рецидив эпизодов биполярного настроения [78-80]. Клозапин может вызвать потенциально смертельный агранулоцитоз, поэтому требуется регулярный контроль количества лейкоцитов каждые одну-две недели. Кроме того, клозапин не следует комбинировать с карбамазепином , так как оба негативно влияют на гемопоэз. Дополнительная информация о назначении и побочных эффектах (таблица 6) клозапина рассматривается отдельно. (См.  раздел «Биполярная мания и гипомания у взрослых: выбор фармакотерапии», раздел «Другие варианты».)

Пациентам, которые реагируют на поддерживающее лечение дополнительным антипсихотиком второго поколения, мы рекомендуем продолжать принимать антипсихотик минимум шесть месяцев. Хотя поддержание препарата дольше (например, два года) разумно, если побочные эффекты, такие как набор веса, проявятся через шесть месяцев, уместно постепенно снижать и прекращать антипсихотик в течение двух-четырёх недель. Доказательствами в поддержку такого подхода являются рандомизированные исследования, описанные выше. Кроме того, в исследовании участвовали пациенты (n = 159), успешно лечившиеся от мании литием (0,6–1,2 ммоль/л) или вальпроатом (350–830 микромоль/л), плюс оланзапин (5–25 мг/день) или рисперидон (1–6 мг/день) [81]. После двух-шести недель ремиссии пациентов случайным образом назначали на плацебо-замену антипсихотика при рандомизации (монотерапия), плацебо-замену антипсихотика через 6 месяцев или комбинированное лечение на протяжении всех 12 месяцев исследования. Рецидив чаще происходил в группе монотерапии, чем в 6- и 12-месячных, но был сопоставимым для 6- и 12-месячных групп. Оценочная частота рецидива через год в группах монотерапии, шесть и 12 месяцев составляла 85 против 65 и 65 процентов.

Дополнительная информация о продолжительности поддерживающего лечения обсуждается в других разделах этой темы. (См. раздел «Поддержание медикаментов » ниже.)

Литий с противосудорожным средством — Литий в сочетании с противосудорожным зачастую эффективнее монотерапии лития для поддерживающего лечения биполярного расстройства [82-84]:

●В двухлетнем рандомизированном исследовании с открытой этикеткой (n = 220 пациентов) рецидив наблюдался у меньшего числа пациентов, получавших лечение литием плюс вальпроатом , чем у монотерапии вальпроата (54 против 69 процентов) [85].

●В годовом рандомизированном исследовании (n = 52 пациента) литий плюс карбамазепин приводили к меньшему числу эпизодов настроения в год по сравнению с только литием или карбамазепином (4,6 против 6,3 и 6,7) [86].

●Рандомизированное исследование сравнивало ламотриджин с литием с плацебо плюс литий у 124 пациентов и показало, что медианное время до рецидива при приёме дополнительного ламотриджина и плацебо составляло 10 и 4 месяца [87].

●Годовое рандомизированное исследование (n = 55) сравнивало окскарбазепин с литием с плацебо плюс литий и показало, что рецидив с адъюнктивным окскарбазепином и плацебо составлял 38 и 59 процентов [88]. Хотя разница не была статистически значимой, разница такого масштаба, если бы она была реальной, имела бы клиническое значение.

Другие комбинации — Годовое рандомизированное исследование (n = 351 пациент), сравнивающее арипипразол с ламотриджином с плацебо плюс ламотриджином, показало, что оценочная частота рецидива сопоставимая (11 и 23 процента пациентов) [89].

Лекарства с небольшой или отсутствующей пользой — рандомизированные поддерживающие испытания при биполярном расстройстве показали, что следующиеЛекарства ING не были полезны:

●Лурасидон [90]

●Карипразин [91]

Потенциально проблемные препараты

Антидепрессанты — Существуют опасения, что поддерживающее лечение антидепрессантами может дестабилизировать пациентов с биполярным расстройством. Использование антидепрессантов для поддерживающего лечения биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См.  «Большая биполярная депрессия у взрослых: эффективность и побочные эффекты антидепрессантов».)

Бензодиазепины — Бензодиазепины во время поддерживающего лечения могут быть связаны с повышенным риском рецидива. Наблюдательное исследование Программы систематического улучшения лечения биполярного расстройства (STEP-BD) охватило 1365 пациентов, восстановившихся после эпизода настроения [92]. После корректировки с учётом возможных замешательств применение бензодиазепина на постоянной основе или по необходимости после выздоровления было связано с повышенным риском рецидива (коэффициент риска 1,21, 95% ДИ 1,01-1,45). Сопоставимые эффекты наблюдались в дополнительных анализах того же исследования, включая стратифицированный анализ выборки по шкале склонности (суммарная мера вероятности получения бензодиазепина). Однако пациенты с большей вероятностью рецидива могли чаще получать бензодиазепины.

МОНИТОРИНГ —

Мы рекомендуем регулярно отслеживать пациентов с помощью шкалы самооценки во время продолжающегося лечения (часто называемого методом измерения). Хотя нет доказательств улучшения результатов этой практики, возможные преимущества включают выявление нереагирующих, выявление остаточных или продромальных симптомов, а также помощь пациентам в определении степени улучшения или его отсутствия. Кроме того, пациенты могут стать более вовлечёнными в лечение, принимая активную роль, и могут связывать конкретное поведение с изменениями симптомов.

Уход на основе измерений может быть реализован с помощью методов самоотчётности, которые находятся в общественном достоянии (бесплатно), требуют мало дополнительного времени со стороны врача и примерно 5–10 минут для выполнения пациентов в ожидании приёма [93]. Разумные варианты в порядке предпочтения включают следующие:

●Метод жизненной карты (рисунок 1), с помощью которого пациенты оценивают своё общее настроение ежедневно; Рейтинг завершается в конце каждого дня. Проспективное исследование выявило предварительные доказательства хорошей достоверности самоотчётов пациентов [94]. Предыдущие исследования подтвердили надёжность и достоверность оценок клиницистов с использованием этого инструмента [95,96].

●Первые 13 пунктов Анкеты расстройств настроения (таблица 8) для отслеживания симптомов мании/гипомании (валидность подтверждена для оценки клиницистов, но не для самоотчетов пациентов) [97], а также девятипунктный Опросник здоровья пациентов (таблица 9) для отслеживания симптомов депрессии (этот инструмент хорошо известен для пациентов с униполярной депрессией) [98]. Пациенты могут завершить эти инструменты примерно за 5–10 минут, ожидая приёма [93].

●Один элемент ответа Лайкерта (форма 1), который оценивает настроение ежедневно и закрепляется с одного конца с 0 для очень грустного, 10 на другом для очень счастливого и 5 посередине для нормального настроения (эвтимия).

Другие альтернативы включают внутреннюю шкалу состояния [99], а также инструменты, которые можно скачать с сайта Альянса поддержки депрессии и биполярного расстройства . Кроме того, My Mood Monitor — это инструмент из 27 предметов, используемый для скрининга множественных психиатрических расстройств, включая биполярное расстройство; Инструмент можно скачать с сайта журнала для продольного мониторинга [100].

Дополнительная информация о лечении на основе измерений, включая Опросник здоровья пациента, обсуждается отдельно в контексте депрессии. (См.  «Использование весов для мониторинга симптомов и лечения депрессии (уход на основе измерений)».)

ПОДДЕРЖАНИЕ МЕДИКАМЕНТОВ

Продолжительность — продолжительность поддерживающего лечения зависит от каждого пациента. Большинству пациентов требуется поддерживающее лечение в течение многих лет, а некоторые — всю жизнь, поскольку медикаменты не являются лечебными [101]. Поддерживающее лечение должно длиться дольше у пациентов с более тяжёлым течением заболевания. Факторы, которые следует учитывать, включают следующее:

●Количество лет у пациента биполярное расстройство

●Количество эпизодов настроения и госпитализаций за всю жизнь, время, необходимое для стабилизации пациента после каждого эпизода, и сколько лет прошло с момента последнего эпизода

●Количество попыток самоубийства за всю жизнь и их смертельность

Прекращение — Большинству пациентов требуется поддерживающее лечение в течение многих лет, а некоторым — всю жизнь. Однако пациенты могут захотеть прекратить приём поддерживающих препаратов из-за побочных эффектов, недостаточной реакции, заболеваний, беременности или желания отказаться от медикаментов после длительного периода эвтимии.

Прекращение приёма лития — Прекращение стабильного лечения обычно приводит к новому эпизоду настроения:

●В обзоре 14 исследований поддерживающего лечения литием , включавших прекращение приема лития у 257 пациентов, которые ранее были стабильны в среднем 30 месяцев, более 50 процентов пациентов испытали рецидив в течение 10 недель после прекращения приема лития, а около 90 процентов — в течение первого года после лечения [102].

●В последующем исследовании среди 32 пациентов, успешно проходивших лечение поддерживающим литием минимум пять лет, у 32 процентов возник рецидив в течение месяца после прекращения приема лития, а 62 процента — в течение одного года [103].

Другие риски прекращения поддерживающего лечения включают госпитализацию, стойкие субсиндромальные симптомы, семейные и экономические потери, а также самоубийство. Психообразование может помочь отговорить пациентов от прекращения эффективного поддерживающего лечения. (См  . "Биполярное расстройство у взрослых: управление плохим соблюдением поддерживающей фармакотерапии», раздел «Последствия» и «Биполярное расстройство у взрослых: психообразование и другие дополнительные поддерживающие психотерапии», раздел «Групповое психообразование».)

Если пациенты настаивают на прекращении лечения, мы рекомендуем постепенно снижать дозу одного препарата за раз, в течение нескольких недель или месяцев. Врачи также должны регулярно контролировать пациентов на предмет продромальных симптомов раннего рецидива. Проспективные, открытые исследования показывают, что медленнее снижая приём поддерживающих препаратов связана с более низкими частотами рецидивов, но большинство пациентов испытывают рецидив, несмотря на более медленное снижение:

●У 78 пациентов, которые эффективно поддерживали приём лития в среднем четыре года и затем прекратили его, рецидив в течение двух лет был значительно выше у тех, кто прекратил приём лития менее чем за две недели, по сравнению с прекращением в течение двух-четырёх недель (95 против 69 процентов) [104].

●У 64 пациентов, которые оставались стабильными на поддерживающем литии в среднем четыре года, а затем прекратили его прием, рецидив в течение пяти лет был значительно выше у тех, кто прекратил приём лития менее чем за две недели, по сравнению с прекращением в течение двух-четырёх недель (94 против 53 процентов) [105].

Прекращение приёма антипсихотиков — поддержание антипсихотического лечения, по-видимому, снижает риск рецидивов симптомов у пациентов, стабилизированных на медикаментах. Например, в мета-анализе восьми исследований и более 2900 участников лица с биполярным расстройством I (стабилизированным на стабилизаторе настроения плюс антипсихотиках второго поколения) поддерживали либо стабилизатор настроения плюс антипсихотик второго поколения (n = 1456), так и стабилизатор настроения плюс плацебо (n = 1476) [106]. Через шесть месяцев у пациентов в группе лечения (антипсихотик второго поколения плюс стабилизатор настроения) наблюдалась более низкая рецидивность, чем контрольная группа (стабилизатор настроения плюс плацебо) любого эпизода настроения (относительный риск 0,51, 95% ДИ 0,39-0,86), маниакально/гипоманиакального или смешанного эпизода (относительный риск 0,42, 95% ДИ 0,3-0,59) и депрессивного эпизода (относительный риск 0,39, 95% ДИ 0,28-0,54). Кроме того, вторичный исход (рецидив через 12 месяцев) показал схожие более низкие частоты рецидивов для группы антипсихотиков и стабилизатора настроения второго поколения и группы стабилизаторов настроения плюс плацебо для каждого типа рецидива.

Соображения пациентов — Некоторых пациентов расстраивает перспектива принимать лекарства «вечно» [4]. Женщины-пациентки могут прервать поддерживающее лечение для зачатия детей, другие могут иметь невыносимые побочные эффекты, которые могут прервать поддерживающее лечение. Мы обучаем пациентов о ходе заболевания при биполярном расстройстве и возможных преимуществах продолжающегося лечения. Кроме того, мы подчёркиваем, что в контексте долгосрочных отношений с пациентом необходимость поддерживающего лечения периодически пересматривается в зависимости от прогресса в поддержании симптоматической и функциональной стабильности. Также стоит отметить, что другие хронические заболевания, такие как гипертония, сахарный диабет и астма, часто требуют пожизненного приёма лекарств. Дополнительная информация о приёме поддерживающих препаратов при биполярном расстройстве обсуждается отдельно. (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: управление неправильным соблюдением поддерживающей фармакотерапии».)

Исходя из клинического опыта, прекращение поддерживающей фармакотерапии может быть более успешным для пациентов, у которых установлены отношения с врачами, а также для пациентов с относительно низким уровнем текущих психосоциальных стрессов, таких как трудности в отношениях или профессии, брак или окончание школы. Обычно мы обучаем пациентов профилактике рецидивов (например, выявлению продромальных симптомов и предотвращению факторов риска рецидива, таких как расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ), а также помогаем разрабатывать план для пациентов и их семей в случае рецидива.

ВЫБОР ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ПСИХОТЕРАПИИ —

Хотя фармакотерапия является краеугольным камнем поддерживающего лечения биполярного расстройства, вспомогательная психотерапия может помочь предотвратить рецидивы и улучшить соблюдение медикаментов. Например, мета-анализ восьми рандомизированных исследований (n = 830 пациентов) сравнил психотерапию (например, групповое психообразование, когнитивно-поведенческую или семейную терапию) плюс фармакотерапию только с фармакотерапией; вероятность рецидива была ниже у пациентов, проходивших с помощью дополнительной психотерапии (коэффициент шансов 0,5, 95% ДИ 0,4-0,7) [107]. Адъюнктивная психотерапия обычно проводится во время поддерживающего лечения пациентам с эвтимией, которые обычно лучше участвуют в психотерапии, чем пациенты с острыми заболеваниями [108].

Однако при использовании дополнительной психотерапии во время острого эпизода настроения, то та же психотерапия обычно сохраняется и для поддерживающего лечения. Эта практика подтверждается рандомизированным исследованием 82 пациентов с острыми эпизодами настроения, которые стабилизировались на четыре недели с помощью фармакотерапии, плюс одной из двух случайно назначенных дополнительных психотерапий (либо межличностная и социальная ритм-терапия, либо контрольная терапия, называемая интенсивным клиническим управлением) [109]. После стабилизации пациентов случайным образом снова распределяли на поддерживающее лечение с той же психотерапией или для перехода на другую психотерапию. Рецидив наблюдался у меньшего числа пациентов, которые продолжали терапию по сравнению с теми, кто сменил терапию (18 против 40 процентов).

Выбор конкретной дополнительной психотерапии основан на качестве и объёме данных, подтверждающих её эффективность в предотвращении повторяющихся эпизодов биполярного настроения, а также на положительном влиянии на соблюдение медикаментов.

Первая линия — Для пациентов с биполярным расстройством, получающих поддерживающую фармакотерапию, мы рекомендуем дополнительное групповое психообразование в качестве первой линии психотерапии. Психообразование — это структурированная, ограниченная по времени программа, которая обучает пациентов и членов их семей биполярному расстройству, включая его патогенез, клинические особенности, ход болезни и лечение; Программа также направлена на выявление продромальных симптомов. Почти все другие виды психотерапии, используемые при биполярном расстройстве, включают элемент психообразования благодаря её эффективности и простоте применения. Несколько рандомизированных исследований показывают, что групповое психообразование эффективно как для предотвращения повторных эпизодов настроения, так и для улучшения соблюдения фармакотерапии. Эффективность, проведение и содержание группового психообразования обсуждаются отдельно. (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: психообразование и другие дополнительные поддерживающие психотерапии», раздел «Групповое психообразование » и  «Биполярное расстройство у взрослых: управление плохим соблюдением поддерживающей фармакотерапии», раздел «Групповое психообразование».)

Вторая линия — Пациенты с биполярным расстройством, получающие поддерживающую фармакотерапию, могут отказаться или не иметь доступа к групповому психообразованию, либо продолжать демонстрировать плохую приверженность, несмотря на лечение групповым психообразованием. Для таких пациентов мы рекомендуем либо дополнительную когнитивно-поведенческую терапию (КПТ), либо семейную терапию для улучшения неправильного соблюдения медикаментов. Многочисленные рандомизированные исследования показывают, что КПТ и семейная терапия эффективны для улучшения соблюдения. (См.  раздел «Биполярное расстройство у взрослых: управление плохим соблюдением поддерживающей фармакотерапии», раздел «Специфические вмешательства».)

Эффективность КПТ и семейной терапии для задержки или предотвращения повторных эпизодов биполярного настроения остаётся неясной из-за противоречивых результатов в различных рандомизированных исследованиях. (См.  "Биполярное расстройство у взрослых: психообразование и другие поддерживающие психотерапии".)

ЭЛЕКТРОСУДОРОЖНАЯ ТЕРАПИЯ —

Поддерживающая электроконвульсивная терапия (ЭСТ) применялась для пациентов, которые реагируют на ЭСТ для лечения острых эпизодов настроения и впоследствии не проходят многие другие поддерживающие медикаментозные схемы и психотерапии [18]. Большинство доказательств эффективности и переносимости поддерживающей ЭСТ получены из небольших наблюдательных исследований [110-118]. Например, в трёхлетнем ретроспективном исследовании, в котором приняли участие 43 человека с биполярным расстройством, количество психиатрических госпитализаций во время поддерживающей ЭСТ было ниже по сравнению с периодом до начала поддерживающей ЭСТ (0,08 против 0,32; относительный риск 0,24, 95% ДИ 0,13-0,43), как и среднегодовое количество дней госпитализации (1,15 против 8,26; относительный риск 0,14,  95% ДИ 0,07-0,29) [119]. Из 37 пациентов, госпитализированных до поддерживающей ЭСТ, только 14 были госпитализированы во время поддерживающей ЭСТ (то есть снижение госпитализации на 62 процента). Кроме того, во время поддерживающего лечения были госпитализированы только лица, госпитализированные до поддержания ЭСТ.

Поддерживающие препараты, включая противосудорожные, часто назначаются вместе с поддерживающей ЭСТ.

Дополнительная информация о применении ЭСТ при биполярном расстройстве, а также обзор ЭСТ и техники проведения ЭСТ обсуждаются отдельно. (См.  «Биполярное расстройство у взрослых: показания и эффективность электросудорожной терапии»,  «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых» и  «Методика проведения электросудорожной терапии (ЭСТ) у взрослых».)

САМОУПРАВЛЕНИЕ —

Пациенты, способные взять на себя ответственность за своё здоровье, возможно, могут получить выгоду от стратегий самоуправления, включающих меры к [120]:

●Успокойтесь и справляйтесь со стрессом (например, планируйте расслабляющие занятия или освойте снижение стресса на основе осознанности).

●Оптимизируйте медицинское управление, соблюдая лечение и распознавая продромальные признаки. Регулярное ведение настроения (рисунок 1) может быть полезным. (См. раздел «Мониторинг » выше.)

●Сохраняйте надежду, например, понимая, что биполярное расстройство — это медицинское расстройство, которое можно лечить, и если текущее лечение недостаточно эффективно, существует множество других альтернатив.

●Занимайтесь физической активностью и физическими упражнениями (например, ездой на велосипеде или ходьбой).

●Поддерживайте здоровое питание.

Однако некоторые методы самоуправления могут не предотвратить рецидивы эпизодов настроения. Например, 16-недельное рандомизированное исследование сравнило обычное лечение с приложением для смартфона с обычной помощью только у 205 пациентов с биполярным расстройством I типом, у которых не было текущего эпизода настроения [121]. Самоуправление включало приложение для смартфона и коучингов для непрофессионалов, а также самооценку соблюдения медикаментов и благополучия, а также подсказки о обращении к клиницистам по мере необходимости. На 48-й неделе время до рецидивов биполярных эпизодов настроения в обеих группах было сопоставимо.

ГЕРИАТРИЧЕСКИЕ ПАЦИЕНТЫ —

Поддерживающее лечение гериатрического биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См.  «Гериатрическое биполярное расстройство: поддерживающее лечение».)

ЖЕНЩИНЫ-ПАЦИЕНТЫ —

Для женщин, находящихся в группе высокого риска непреднамеренных беременностей (например, гиперсексуальных при маниакальных явлениях или имеющих историю нерегулярного использования контрацептивов), мы стараемся избегать использования тератогенных препаратов, особенно вальпроата, а также карбамазепинов и лития. Тератогенные и постнатальные риски, вызванные этими препаратами, обсуждаются отдельно. (См.  разделы «Тератогенность, осложнения беременности и послеродовые риски антипсихотиков, бензодиазепинов, лития и нейромодуляции» и  «Риски, связанные с эпилепсией во время беременности и послеродового периода», раздел «Влияние АСМ на плод и ребёнка».)

Беременность — Предзачатая и пренатальная поддерживающая фармакотерапия для пациентов с биполярным расстройством, а также контрацепция и консультации по предзачатию при биполярном расстройстве обсуждаются отдельно. (См.  «Биполярное расстройство у женщин: предзачатие и пренатальная поддерживающая фармакотерапия» и  «Биполярное расстройство у женщин: показания для фармакотерапии до зачатия и пренатального поддержания» и  «Биполярное расстройство у женщин: контрацепция и оценка и консультирование до зачатия».)

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: биполярное расстройство».)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Основные темы (см.  «Образование пациентов: биполярное расстройство (основы)» и  «Обучение пациентов: как справляться с высокими ценами на лекарства (Основы)».)

●Темы «За пределами основ» (см. «Образование пациентов: биполярное расстройство (за пределами основ)» и «Обучение пациентов: преодоление высоких цен на рецептурные лекарства в США (за пределами основ)»).

Эти учебные материалы могут использоваться в рамках психообразовательной психотерапии. (См. «Первая строка » выше.)

Национальный институт психического здоровья также содержит образовательные материалы, объясняющие симптомы, ход болезни и лечение биполярного расстройства в брошюре под названием «Биполярное расстройство», которая доступна онлайн на сайте или по бесплатному номеру 866-615-6464. Веб-сайт также содержит ссылки, резюме результатов исследований на языке, предназначенном для широкой публики, а также информацию о клинических испытаниях, которые в настоящее время набирают пациентов.

Более полная информация содержится во многих книгах, написанных для пациентов и членов их семей, включая «Руководство по выживанию при биполярном расстройстве: что вам и вашей семье нужно знать», написанном Дэвидом Дж. Микловицом, доктором философии (издано The Guilford Press, 2002); «Неспокойный ум: мемуары о настроениях и безумии», написанные Кэй Джеймисон, доктором философии (издано Random House, 1995); и «Лечение биполярного заболевания: кейсбук для клиницистов и пациентов», авторами RM Post, MD, и GS Leverich, LCSW (издательство Norton Press, 2008).

Альянс поддержки депрессии и биполярного расстройства (800-826-3632) — это национальная организация, которая обучает членов вопросам биполярного расстройства и способам с ним справляться. Другие функции включают повышение общественной осведомлённости о болезни и продвижение большего количества исследований и услуг. Организация управляется и поддерживается пациентами и членами их семей, а также имеет местные отделения.

Национальный альянс по вопросам психических заболеваний (800-950-6264) — это аналогично структурированная организация, посвящённая образованию, поддержке и защите интересов пациентов с любыми психическими заболеваниями. Биполярное расстройство — один из их приоритетов.

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Показания** – Биполярное расстройство является часто рецидирующим заболеванием. Для эвтимических пациентов с биполярным расстройством I мы рекомендуем поддерживающую фармакотерапию вместо отсутствия лечения (степень 1A). Мы также рекомендуем поддерживающее лечение для пациентов с биполярным расстройством II II вместо отсутствия лечения (степень 2C). Пациенты с другими зафиксированными биполярными расстройствами, скорее всего, также получат пользу от поддерживающего лечения. (См. раздел «Указания » выше.)

●**Лечение первой линии** – Для большинства пациентов, реагировавших на острую фармакотерапию, мы рекомендуем поддерживающее лечение с той же схемой, а не менять препараты (Grade 2B). (См. «Первая строка » выше.)

● **Лечение второй и третьей линии **– Пациентам, которые не переносят первоначальный курс поддерживающей фармакотерапии и не лечились литием, мы рекомендуем использовать монотерапию литием вместо других схем медикаментозного назначения (класс 2B).

Пациентам, которые не реагируют на литий или не переносят его, мы рекомендуем использовать вальпроат, кветиапин или ламотриджин вместо других препаратов (класс 2B). Для пациентов, которые не реагируют или не переносят эти препараты, арипипразол, оланзапин или рисперидон являются разумными альтернативами. (См. «Вторая линия» выше и «Третья линия » выше.)

● **Пациенты с частыми рецидивами или частичным ответом** – Пациентам с историей множественных рецидивов или частичной, но недостаточной реакцией на поддерживающий препарат, который переносится, мы рекомендуем добавить второе лекарство (Grade 2B). Распространённые комбинации включают литий или вальпроат, а также антипсихотик второго поколения, такой как кветиапин, длительно действующий инъекционный рисперидон, зипразидон или оланзапин. Другие полезные комбинации включают литий плюс вальпроат или карбамазепин. (См. выше «Пациенты с частыми рецидивами или частичным ответом».)

●**Адъюнктивная психотерапия** — для пациентов с биполярным расстройством мы рекомендуем дополнительное психообразование для эвтимических пациентов вместо отсутствия психотерапии (степень 2C). Групповое психообразование в качестве дополнительного лечения с фармакотерапией может предотвратить повторяющиеся эпизоды настроения и повысить соблюдение медикаментов. Вспомогательная когнитивно-поведенческая терапия или семейная терапия являются разумной альтернативой психообразованию для управления плохой приверженностью фармакотерапии. (См. выше раздел «Выбор дополнительной психотерапии ».)

●**Мониторинг** — мониторинг пациентов с биполярным расстройством по шкале оценки во время текущего лечения может выявлять нереагирующих, выявлять остаточные симптомы и помогать пациентам замечать улучшение. Клиницисты могут отслеживать симптомы мании/гипомании с помощью первых 13 пунктов Анкеты по расстройствам настроения (таблица 8), а симптомы депрессии — с помощью девятипунктного Опросника здоровья пациентов (таблица 9). (См. раздел «Мониторинг » выше.)

● **Продолжительность лечения** – Большинству пациентов требуется поддерживающая терапия в течение многих лет, а некоторым — всю жизнь. (См. раздел «Продолжительность» выше.)

# ССЫЛКИ

* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание, редакция текста (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Перлис Р.Х., Остахер М.Дж., Пател Дж.К. и др. Предикторы рецидива при биполярном расстройстве: первичные результаты Программы систематического усиления лечения биполярного расстройства (STEP-BD). Am J Psychiatry 2006; 163:217.
* Гиньяк А, МакГирр А, Лам РВ, Ятам ЛН. Восстановление и рецидив после первого эпизода мании: систематический обзор и метаанализ проспективно охарактеризованных когорт. J Clin Psychiatry 2015; 76:1241.
* Гитлин М, Фрай МА. Поддерживающие терапии при биполярных расстройствах. Биполярный дисорд 2012; 14 Suppl 2:51.
* Леверих Г.С., Альтшулер Л.Л., Фрай М.А. и др. Факторы, связанные с попытками самоубийства у 648 пациентов с биполярным расстройством в Биполярной сети Фонда Стэнли. J Clin Psychiatry 2003; 64:506.
* Oquendo MA, Mann JJ. Выявление и управление риском суицида у пациентов с биполярным расстройством. J Clin Psychiatry 2001; 62 Suppl 25:31.
* Руччи П., Фрэнк Э., Костельник Б. и др. Попытки суицида у пациентов с биполярным расстройством I в острых и поддерживающих фазах интенсивного лечения с помощью фармакотерапии и адъюнктивной психотерапии. Am J Psychiatry 2002; 159:1160.
* Слама Ф, Белливье Ф, Генри С и др. Пациенты с биполярным расстройством и суицидальным поведением: к выявлению клинической подгруппы. J Clin Psychiatry 2004; 65:1035.
* Фаджиолини А., Купфер Д.Д., Руччи П. и др. Попытки самоубийства и мысли у пациентов с биполярным расстройством I типом. J Clin Psychiatry 2004; 65:509.
* Нолен В.А., Лакенбо Д.А., Альтшулер Л.Л. и др. Корреляции перспективного исхода в течение 1 года при биполярном расстройстве: результаты по сети биполярного расстройства Фонда Стэнли. Am J, психиатрия, 2004; 161:1447.
* Юргелун-Тодд Д, Снайдер Дж. Нейрокогнитивные дефициты при биполярном расстройстве. Клинические подходы при биполярном расстройстве, 2006; 5:51.
* После РМ. Механизмы прогрессирования болезни при рецидивирующих аффективных расстройствах. Neurotox Res 2010; 18:256.
* После RM, Altshuler LL, Frye MA и др. Сложность фармакологического лечения, необходимая для устойчивого улучшения амбулаторных пациентов с биполярным расстройством. J Clin Psychiatry 2010; 71:1176.
* Кессинг Л.В., Вради Э., Андерсен П.К. Начало профилактики лития на ранних и поздних этапах биполярного расстройства. Br J Psychiatry 2014; 205:214.
* Козицкий Дж.М., Торрес И.Й., Сильвейра Л.Е. и др. Когнитивные изменения в течение года после первого маниакального эпизода: связь между клиническим исходом и когнитивной эффективностью на ранних этапах биполярного расстройства I типа. J Clin Psychiatry 2014; 75:e587.
* Козицкий Дж.М., МакГирр А., Бонд ДиДжей и др. Нейропрогрессия и рецидив эпизодов при биполярном расстройстве I тип: исследование изменений объёма серого вещества при мании первого эпизода и их связи с клиническим исходом. Биполярный дисорд, 2016; 18:511.
* Ятам Л.Н., Кеннеди С.Х., Парих С.В. и др. Совместное обновление рекомендаций CANMAT по лечению пациентов с биполярным расстройством (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) по рекомендациям CANMAT по лечению пациентов с биполярным расстройством: обновление 2013 года. Биполярный дисорд 2013; 15:1.
* Грунзе Х, Виета Э., Гудвин Г.М. и др. Рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению биполярных расстройств: обновление 2012 года по долгосрочному лечению биполярного расстройства. World J Biol Psychiatry 2013; 14:154.
* Национальный институт здравоохранения и ухода Великобритании (NICE). Биполярное расстройство: оценка и лечение биполярного расстройства у взрослых, детей и молодежи в первичной и вторичной медико-санитарной помощи. Клиническое руководство NICE 185, сентябрь 2014 года. http://www.nice.org.uk/guidance/cg185 (Дата обращения: 1 сентября 2015).
* Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN и др. Рекомендации по лечению биполярного расстройства, основанные на доказательствах: пересмотренные рекомендации третьего издания Британской ассоциации психофармакологии. J Psychopharmacol 2016; 30:495.
* Джадд ЛЛ, Аискал Х.С., Шеттлер П.Дж. и др. Перспективное исследование естественной истории долгосрочного еженедельного симптоматического статуса биполярного расстройства II. Главная психиатрия 2003; 60:261.
* Мерикангас К.Р., Джин Р., Хэ Дж.П. и др. Распространённость и корреляции расстройства биполярного спектра в инициативе по всемирному опросу психического здоровья. Главная психиатрия 2011; 68:241.
* Смит DJ, Гриффитс Э., Келли М и др. Непризнанное биполярное расстройство у пациентов первичной медико-санитарной помощи с депрессией. Br J Psychiatry 2011; 199:49.
* Angst F, Stassen HH, Clayton PJ, Angst J. Смертность пациентов с расстройствами настроения: наблюдение в течение 34-38 лет. J Disord Affect 2002; 68:167.
* Фазель С., Зеттерквист Дж., Ларссон Х., и др. Антипсихотики, стабилизаторы настроения и риск насильственных преступлений. Lancet 2014; 384:1206.
* Malhi GS, Adams D, Cahill CM и др. Управление людьми с биполярным расстройством: обзор доказательств и их интеграция в клиническую практику. Drugs 2009; 69:2063.
* МакЭлрой SL, Боуден CL, Коллинз MA, и др. Связь открытого лечения острой мании с слепым поддерживающим результатом при биполярном расстройстве I тип. J Disord Affect 2008; 107:127.
* Weisler RH, Nolen WA, Neijber A. и др. Продолжение приема кветиапина против перехода на плацебо или литий для поддерживающего лечения биполярного расстройства I (исследование 144: рандомизированное контролируемое исследование). J Clin Psychiatry 2011; 72:1452.
* Ванкампфорт Д., Ванстиландт К., Коррелл CU и др. Метаболический синдром и метаболические аномалии при биполярном расстройстве: мета-анализ показателей распространённости и модераторов. Am J Psychiatry 2013; 170:265.
* Остачер М.Дж., Тандон Р., Суппес Т. Лучшие рекомендации по психотерапевтическим препаратам Флориды для взрослых с биполярным расстройством: новое, практичное, ориентированное на пациента руководство для клиницистов. J Clin Psychiatry 2016; 77:920.
* Malhi GS, Gessler D, Outhred T. Использование лития для лечения биполярного расстройства: рекомендации клинических рекомендаций. J Disord Affect 2017; 217:266.
* Ятам Л.Н., Кеннеди Ш.Х., Парих С.В. и др. Рекомендации Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) 2018 года по лечению пациентов с биполярным расстройством. Биполярный дисорд 2018; 20:97.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D. и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров по лечению расстройств настроения 2020 года. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2021; 55:7.
* Национальный институт здравоохранения и ухода за передовыми качествами (NICE). Дородовое и послеродовое психическое здоровье: клиническое управление и консультации по обслуживанию. Клиническое руководство NICE 192. Декабрь 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg192 (Дата обращения: 16 мая 2016).
* Бриггс Г.Г., Фриман Р.К. Вальпроевая кислота. В: Лекарства при беременности и лактации: справочник по фетальному и неонатальному риску, Десятое издание, Wolters Kluwer, Филадельфия, 2015. стр. 1449.
* Чжан Л, Ли Х, Ли С, Зоу Х. Репродуктивный и метаболический абнорПороки у женщин, принимающих вальпроат при биполярном расстройстве: мета-анализ. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016; 202:26.
* Смит Л.А., Корнелиус В., Уорнок А., и др. Эффективность стабилизаторов настроения и антипсихотиков на поддерживающей фазе биполярного расстройства: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Биполярный дисорд 2007; 9:394.
* Berk M, Daglas R, Dandash O и др. Кветиапин против лития на этапе поддержания после первого эпизода мании: рандомизированное контролируемое исследование. Br J Psychiatry 2017; 210:413.
* Oliva V, De Prisco M, Anmella G и др. Паттерны воздействия лития и смертности при биполярном расстройстве: популяционное когортное исследование. Eur Psychiatry 2025; 68:e129.
* Балдессарини Р.Дж., Тондо Л., Дэвис П., и др. Снижение риска самоубийств и попыток при длительном лечении литием: метааналитический обзор. Биполярный дисорд 2006; 8:625.
* Хейс Дж.Ф., Питман А., Марстон Л., и др. Самоповреждение, непреднамеренное повреждение и суицид при биполярном расстройстве во время поддерживающего лечения стабилизатором настроения: британское исследование электронных медицинских записей на основе популяции. Психиатрия JAMA 2016; 73:630.
* Чиприани А., Рейд К., Янг А.Х. и др. Вальпроевая кислота, вальпроат и дивалпроекс в поддерживающем лечении биполярного расстройства. Cochrane Database Syst Rev. 2013; :CD003196.
* Янг А.Х., МакЭлрой С.Л., Олауссон Б. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое 52-недельное исследование продолжения лечения кветиапина у недавно депрессивных пациентов с биполярным расстройством типа I и II биполярного расстройства. World J Biol Psychiatry 2014; 15:96.
* Лихт Р.В., Нильсен Дж.Н., Грам Л.Ф. и др. Ламотриджин против лития как поддерживающее лечение при биполярном расстройстве I: открытое, рандомизированное исследование эффективности, имитирующее клиническую практику. Шестое исследование Датской университетской группы по антидепрессантам (DUAG-6). Биполярный дисорд 2010; 12:483.
* Кек П.Е.М., Калабрезе Дж.Р., МакИнтайр Р.С. и др. Монотерапия арипипразолом для поддерживающей терапии при биполярном расстройстве I: 100-недельное двойное слепое исследование против плацебо. J Clin Psychiatry 2007; 68:1480.
* Velligan DI, Weiden PJ, Sajatovic M и др. Стратегии решения проблем с соблюдением соблюдения у пациентов с серьёзными и стойкими психическими заболеваниями: рекомендации из экспертных консенсусных рекомендаций. J Psychiatr Pract, 2010; 16:306.
* Калабрезе Дж.Р., Санчес Р., Джин Н и др. Эффективность и безопасность арипипразола раз в месяц в поддерживающем лечении биполярного расстройства I тип: двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование отмены продолжительностью 52 недели. J Clin Psychiatry 2017; 78:324.
* Чиприани А., Ренделл Дж.М., Геддес Дж. Оланзапин в долгосрочном лечении биполярного расстройства. Cochrane Database Syst Revised 2009; :CD004367.
* Чиприани А., Ренделл Дж., Геддес Дж.Р. Оланзапин в долгосрочном лечении биполярного расстройства: систематический обзор и мета-анализ. J Psychopharmacol 2010; 24:1729.
* Лесли DL, Rosenheck RA. Заболеваемость недавно диагностированным диабетом, вызванным атипичными антипсихотическими препаратами. Am J, психиатрия, 2004; 161:1709.
* Фернандес-Эгеа Э., Миллер Б., Гарсия-Ризо С., и др. Метаболические эффекты оланзапина у пациентов с недавно диагностированным психозом. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:154.
* Редлер Ти Джей. Сердечно-сосудистые аспекты антипсихотиков. Карр Опин, психиатрия, 2010; 23:574.
* Тоэн М, Калабрезе Дж.Р., Сакс Г.С. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование оланзапина как поддерживающей терапии у пациентов с биполярным расстройством I типом, реагирующих на острое лечение оланзапином. Am J Psychiatry 2006; 163:247.
* Quiroz JA, Yatham LN, Palumbo JM и др. Рисперидон — долгосрочная инъекционная монотерапия в поддерживающем лечении биполярного расстройства I тип. Биологическая психиатрия 2010; 68:156.
* Виета Э., Монтгомери С., Сулейман А.Х. и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки профилактики эпизодов настроения с применением рисперидона длительного действия инъекционного препарата у пациентов с биполярным расстройством I. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22:825.
* МакИнтайр Р.С., Коэн М., Чжао Дж. и др. Азенапин для длительного лечения биполярного расстройства: двойное слепое 40-недельное исследование расширения. J Disord Affect 2010; 126:358.
* Сегеди А, Дургам С, Макл М. и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование поддерживающей терапии асенепином у взрослых с острым маниакальным или смешанным эпизодом, связанным с биполярным расстройством I. Am J Psychiatry 2018; 175:71.
* Ceron-Litvoc D, Soares BG, Geddes J и др. Сравнение карбамазепина и лития в лечении биполярного расстройства: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Hum Psychopharmacol 2009; 24:19.
* Васудев А., Макричи К., Уотсон С., и др. Окскарбазепин в поддерживающем лечении биполярного расстройства. Cochrane Database Syst Rev. 2008; :CD005171.
* Pratoomsri W, Yatham LN, Bond DJ и др. Окскарбазепин в лечении биполярного расстройства: обзор. Can J Psychiatry 2006; 51:540.
* Попова Э., Лейтон С., Бернабарре А., и др. Окскарбазепин в лечении биполярных и шизоаффективных расстройств. Эксперт преподобный Нойротер 2007; 7:617.
* Мазза М, Ди Никола М, Мартинотти Г и др. Окскарбазепин при биполярном расстройстве: критический обзор литературы. Эксперт, Opin Pharmacother, 2007; 8:649.
* Берваертс Дж, Мелкоте Р, Нуама И, Лим П. Рандомизированное плацебо- и активно контролируемое исследование палиперидона с пролонгированным высвобождением в качестве поддерживающего лечения у пациентов с биполярным расстройством I после острого маниакального или смешанного эпизода. J Disord Affect 2012; 138:247.
* Буоли М, Серати М, Альтамура АС. Является ли сочетание стабилизатора настроения с антипсихотиком более эффективным по сравнению с монотерапией в долгосрочном лечении биполярного расстройства? Систематический обзор. J Disord Affect 2014; 152-154:12.
* Голдберг Дж.Ф., Брукс Дж.О. 3-й, Курита К. и др. Бремя депрессивных заболеваний, связанных со сложной полифармациями у пациентов с биполярным расстройством: результаты STEP-BD. J Clin Psychiatry 2009; 70:155.
* Бланко С., Лаже Г., Олфсон М., и др. Тенденции в лечении биполярного расстройства амбулаторными психиатрами. Am J Psychiatry 2002; 159:1005.
* Вольфспергер M, Greil W, Rössler W, Grohmann R. Фармакологическое лечение острой мании у психиатрических стационарных пациентов с 1994 по 2004 год. J Affect Disord 2007; 99:9.
* Грунзе Х, Виета Э., Гудвин Г.М. и др. Рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению биполярных расстройств: обновление 2009 года по лечению острой мании. World J Biol Psychiatry 2009; 10:85.
* Суппес Т., Вьета Э., Лю С. и др. Поддерживающее лечение для пациентов с биполярным расстройством I типом: результаты североамериканского исследования кветиапина в сочетании с литием или дивальпроексом (исследование 127). Am J Psychiatry 2009; 166:476.
* Вьета Э., Суппес Т., Эггенс И и др. Эффективность и безопасность кветиапина в сочетании с литием или дивальпроексом для поддержания пациентов с биполярным расстройством I (международное исследование 126). J Disord Affect 2008; 109:251.
* Macfadden W, Alphs L, Haskins JT и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование поддерживающего лечения дополнительной рисперидоновой длительной терапии у пациентов с биполярным расстройством I типом, которые часто рецидивуют. Биполярный дисорд, 2009; 11:827.
* Тохен М, Ченгаппа КН, Суппес Т и др. Профилактика рецидива при биполярном расстройстве I: 18-месячное сравнение оланзапина плюс стабилизатора настроения и одного только стабилизатора настроения. Br J Psychiatry 2004; 184:337.
* Bowden CL, Vieta E, Ice KS и др. Зипрасидон плюс стабилизатор настроения у пациентов с биполярным расстройством I типом: 6-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. J Clin Psychiatry 2010; 71:130.
* Прескорн С.Х., Лейси Р.Л. Полифармация: когда это рационально? J Psychiatr Pract, 2007; 13:97.
* Виета Э., Суппес Т., Экхольм Б. и др. Долгосрочная эффективность кветиапина в сочетании с литием или дивалпроексом при смешанных симптомах при биполярном расстройстве I тип. J Disord Affect 2012; 142:36.
* Маркус Р., Хан А., Роллин Л. и др. Эффективность арипипразола, адъюнктивного к литию или вальпроату, в долгосрочном лечении пациентов с биполярным расстройством I с недостаточным ответом на монотерапию литием или вальпроатом: многоцентричное, двойное слепое, рандомизированное исследование. Биполярное расстройство 2011; 13:133.
* Ву YS, Bahk WM, Chung MY и др. Арипипразол плюс дивалпроекс для недавно маниакальных или смешанных пациентов с биполярным расстройством I: 6-месячное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое поддерживающее исследование. Hum Psychopharmacol 2011; 26:543.
* Саппес Т., Уэбб А., Пол Б. и др. Клинический результат в рандомизированном 1-летнем исследовании клозапина по сравнению с обычным лечением у пациентов с заболеванием, устойчивым к лечению, и анамнезом мании. Am J Psychiatry 1999; 156:1164.
* Ciapparelli A, Dell'Osso L, Bandettini di Poggio A, и др. Клозапин у пациентов с резистентностью к лечению и шизофренией, шизоаффективным расстройством или психотическим биполярным расстройством: натуралистическое 48-месячное последующее исследование. J Clin Psychiatry 2003; 64:451.
* Чанг Дж.С., Ха К.С., Янг Ли К. и др. Влияние длительной дополнительной терапии клозапином на частоту повторной госпитализации и паттерны полярности настроения при биполярных расстройствах. J Clin Psychiatry 2006; 67:461.
* Ятам Л.Н., Больё С., Шаффер А., и др. Оптимальная продолжительность дополнительной терапии рисперидоном или оланзапином к стабилизатору настроения после ремиссии маниакального эпизода: рандомизированное двойное слепое исследование CANMAT. Mol Psychiatry 2016; 21:1050.
* Деникофф К.Д., Смит-Джексон Э.Э., Брайан А.Л. и др. Вальпроатная профилактика в проспективном клиническом исследовании рефрактерного биполярного расстройства. Am J Psychiatry 1997; 154:1456.
* Bocchetta A, Chillotti C, Severino G и др. Аугментация карбамазепинов у пациентов с биполярным расстройством с литий-рефрактерным расстройством: проспективное исследование долгосрочной профлиактической эффективности. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:92.
* Baethge C, Baldessarini RJ, Mathiske-Schmidt K, и др. Долгосрочная комбинированная терапия против монотерапии литием и карбамазепином у 46 пациентов с биполярным расстройством I I. J Clin Psychiatry 2005; 66:174.
* Исследователи и соавторы BALANCE: Геддес-младший, Гудвин GM и др. Литий-вальпроатная комбинированная терапия против монотерапии для профилактики рецидива при биполярном расстройстве I (BALANCE): рандомизированное открытое исследование. Lancet 2010; 375:385.
* Деникофф К.Д., Смит-Джексон Э.Э., Дисней ER и др. Сравнительная профилактическая эффективность лития, карбамазепинов и их комбинации при биполярном расстройстве. J Clin Psychiatry 1997; 58:470.
* van der Loos ML, Mulder P, Hartong EG и др. Долгосрочный результат биполярной депрессии пациентов с биполярной депрессией, принимающих ламотриджин в качестве дополнения к литию, с возможностью добавления пароксетина у нереагирующих: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с новым дизайном. Биполярное расстройство 2011; 13:111.
* Виета Э., Круз Н., Гарсия-Кампайо Дж. и др. Двойное слепое, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование профилактики окскарбазепина в качестве дополнительного лечения лития в долгосрочном лечении биполярного расстройства I и II. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11:445.
* Карлсон BX, Кеттер TA, Сан У. и др. Арипипразол в сочетании с ламотриджином для длительного лечения пациентов с биполярным расстройством I (маниакальное или смешанное): рандомизированное, многоцентричное, двойное слепое исследование (CN138-392). Биполярный дисорд 2012; 14:41.
* Калабрезе Дж.Р., Пикалов А., Штрайхер С., и др. Луразидон в сочетании с литием или вальпроатом для поддерживающего лечения биполярного расстройства I. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27:865.
* МакИнтайр Р.С., Дэвис Б., Роджерс Дж. и др. Карипразин как поддерживающая терапия для профилактики эпизодов настроения у взрослых с биполярным расстройством I тип. Биполярный дисорд 2024; 26:442.
* Перлис Р.Х., Остахер М.Дж., Микловиц ДиДжей и др. Использование бензодиазепинов и риск рецидива при биполярном расстройстве: отчет STEP-BD. J Clin Psychiatry 2010; 71:194.
* Справочник по психиатрическим мерам, второе издание, Раш-младший А.Дж., Первый MB, Блэкер Д. (ред.), American Psychiatric Publishing, Inc, Вашингтон, округ Колумбия.
* Born C, Amann BL, Grunze H и др. Экономия времени и денег: подтверждение самооценки на перспективном методе жизненной карты NIMH (NIMH-LCM). BMC Psychiatry 2014; 14:130.
* Деникофф К.Д., Смит-Джексон Э.Э., Дисней ER и др. Предварительные доказательства надёжности и валидности методологии проспективной карты жизни (LCM-p). J Psychiatr Res 1997; 31:593.
* Деникофф К.Д., Леверих Г.С., Нолен В.А. и др. Валидация проспективного метода NIMH-Life Chart (NIMH-LCM-p) для лонгитюдной оценки биполярного заболевания. Psychol Med 2000; 30:1391.
* Кеттер TA. Стратегии мониторинга результатов у пациентов с биполярным расстройством. Компаньон Prim Care J Clin Psychiatry 2010; 12:10.
* Кронке К, Спитцер РЛ, Уильямс Дж.Б. PHQ-9: валидность кратковременного измерения тяжести депрессии. J Gen Intern Med 2001; 16:606.
* Бауэр М.С., Критс-Кристоф П., Болл В.А. и др. Независимая оценка маниакальных и депрессивных симптомов с помощью самооценки. Характеристики масштаба и последствия для изучения мании. Главная психиатрия, 1991; 48:807.
* Гейнс Б.Н., ДеВо-Гейс Дж., Уир С., и др. Осуществимость и диагностическая валидность чек-листа M-3: краткий, самооценённый скрининг на депрессивные, биполярные, тревожные и посттравматические стрессовые расстройства в первичной медико-санитарной помощи. Ann Fam Med 2010; 8:160.
* Malhi GS, McAulay C, Das P, Fritz K. Поддержание стабильности настроения при биполярном расстройстве: клинический взгляд на фармакотерапию. Психическое здоровье на базе Эвид 2015; 18:1.
* Суппес Т, Балдессарини Р.Дж., Фаэдда Г.Л., Тохен М. Риск рецидива после прекращения лечения литием при биполярном расстройстве. Главная психиатрия, 1991; 48:1082.
* Язичи О., Кора К., Полат А., Сейлан М. Контролируемое прекращение приема лития у пациентов с биполярным расстройством с хорошим ответом на долгосрочную литиевую профилактику. J Disord Affect 2004; 80:269.
* Бальдессарини Р.Дж., Тондо Л., Флорис Г., Рудас Н. Снижение заболеваемости после постепенного прекращения лечения литием при биполярных расстройствах типа I и II: исследование с репликацией. Am J Psychiatry 1997; 154:551.
* Faedda GL, Tondo L, Baldessarini RJ и др. Результаты после быстрого и постепенного прекращения лечения литием при биполярных расстройствах. Главная психиатрия, 1993; 50:448.
* Киши Т, Сакума К, Окуя М и др. Влияние традиционного стабилизатора настроения самостоятельно или в сочетании с антипсихотиками второго поколения на частоту рецидивов и отмену при биполярном расстройстве I на поддерживающей фазе: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Дисордация биполярного расстройства 2021; 23:789.
* Скотт Дж., Колом Ф., Вьета Э.. Мета-анализ частоты рецидивов с помощью дополнительных психологических терапий по сравнению с обычным психиатрическим лечением биполярных расстройств. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10:123.
* Malhi GS, Adams D, Lampe L. и др. Рекомендации по клинической практике при биполярном расстройстве. Acta Psychiatr Scand Suppl 2009; :27.
* Frank E, Swartz HA, Mallinger AG и др. Адъюнктивная психотерапия биполярного расстройства: влияние изменения метода лечения. Дж. Абнорм Психол 1999; 108:579.
* Зиссельман М.Х., Розенквист П.Б., Кёрлик С.М. Долгосрочная еженедельная продолжение электросудорожной терапии: серия случаев. J ECT 2007; 23:274.
* Йеро С.А., МакКинни Т., Петридес Г., и др. Успешное применение электросудорожной терапии при двух случаях персистирующего сексуального возбуждения и биполярного расстройства. J ECT 2006; 22:274.
* Зинаерт П., Пьюскенс, Дж. Электроконвульсивная терапия: эффективная терапия медикаментозно-резистентного биполярного расстройства. Биполярный дисорд 2006; 8:304.
* Насименто А.Л., Апполинарио Дж.С., Сегенроих Д. и др. Поддерживающая электроконвульсивная терапия при рецидивирующей рефрактерной мании. Биполярный дисорд 2006; 8:301.
* Цао С.И., Джайн С., Гибсон Р.Х. и др. Поддерживающая ЭСТ при рецидивирующей медикаментозно-рефрактерной мании. J ECT 2004; 20:118.
* Вайдья НА, Махаблешваркар АР, Шахид Р. Продолжение и поддержание ЭСТ при устойчивом к лечению биполярного расстройства. J ECT 2003; 19:10.
* Рассел Дж.С., Расмуссен К.Г., О'Коннор М.К. и др. Долгосрочная поддерживающая ЭСТ: ретроспективный обзор эффективности и когнитивных результатов. J ECT 2003; 19:4.
* Ванелл Дж.М., Лу Х., Галиновски А. и др. Поддерживающая ЭСТ при неизлечимых маниакально-депрессивных расстройствах. Конвульсы в 1994 году; 10:195.
* Бондс С, Фрай МА, Кудро МФ и др. Снижение затрат с помощью поддерживающей ЭКТ при рефрактерном биполярном расстройстве. J ECT 1998; 14:36.
* Мадеро С, Анмелла Г, Саге-Вилавелла М и др. Оценка поддерживающей электроконвульсивной терапии при биполярных расстройствах: трехлетнее зеркальное исследование. J Disord Affect 2022; 298:58.
* Михалак Е.Э., Суто М.Дж., Барнс С.Дж. и др. Эффективные стратегии самоуправления при биполярном расстройстве: исследование Delphi Consensus Consultation с участием сообщества. J Disord Affect 2016; 206:77.
* Goulding EH, Dopke CA, Rossom R и др. Влияние вмешательства самоуправления на основе смартфона у людей с биполярным расстройством на рецидив, нагрузку симптомов и качество жизни: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2023; 80:109.Тема 680 Версия 77.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment
Author:Robert M Post, MD Section Editor:Paul Keck, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Following remission of a bipolar mood episode, nearly all patients require maintenance treatment to delay or prevent another episode. Standard maintenance treatment consists of pharmacotherapy plus adjunctive psychotherapy. However, if psychotherapy is not available or is declined, pharmacotherapy alone is reasonable.

Selecting maintenance treatment for bipolar disorder is reviewed here. The use of adjunctive psychotherapy for maintenance treatment of bipolar disorder; management of poor adherence to maintenance pharmacotherapy; pharmacotherapy for acute bipolar mood episodes; teratogenic risks and neonatal issues involved in pharmacotherapy; and the epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of bipolar disorder are discussed separately:

●(See  "Bipolar disorder in adults: Psychoeducation and other adjunctive maintenance psychotherapies".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Managing poor adherence to maintenance pharmacotherapy".)

●(See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy".)

●(See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment".)

●(See  "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Epidemiology and pathogenesis".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features".)

●(See  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis".)

DEFINITION OF BIPOLAR DISORDER —

Bipolar disorder is a mood disorder that is characterized by episodes of mania  (table 1), hypomania  (table 2), and major depression  (table 3) [1]. The subtypes of bipolar disorder include bipolar I and bipolar II. Patients with bipolar I disorder experience manic episodes, and nearly always experience hypomanic and major depressive episodes. Bipolar II disorder is marked by at least one hypomanic episode, at least one major depressive episode, and the absence of manic episodes. Additional information about the clinical features and diagnosis of bipolar disorder is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features" and  "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

Recurrent mood episodes — Bipolar disorder is characterized by recurrent mood episodes that can be life-threatening. As an example, the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) prospectively followed 858 patients who recovered from a mood episode, and found that within two years a recurrent episode occurred in nearly 50 percent, despite receiving treatment at specialty mood disorder clinics [2]. In addition, a meta-analysis of three studies lasting four years prospectively followed patients (n = 198) who recovered from an episode of mania and found that a recurrent mood episode occurred in 60 percent [3]. For each patient, manic and depressive episodes may recur in roughly equal proportions, or there may be a predominant polarity [4].

Recurrence of bipolar mood episodes is associated with a greater number of suicide attempts [5-9], as well as poorer social and occupational functioning [10] and cognitive impairment [11]. In addition, treatment resistance for each episode appears to increase with each additional recurrence [12,13].

INDICATIONS —

We suggest maintenance pharmacotherapy for nearly every euthymic patient with bipolar disorder, and observational studies support starting maintenance pharmacotherapy early in the course of illness [14]. As an example, a registry study found that starting lithium prophylaxis after a first manic or mixed episode was more effective than starting it later, such that hospitalization occurred less often (hazard ratio 0.75, 95% CI 0.67-0.84) [14]. Other observational studies suggest that maintenance treatment is indicated after a first manic episode based upon findings that cognitive dysfunction and brain volume deficits recover only if no further episodes occur over the course of the following year [15,16]. Adjunctive psychotherapy during maintenance treatment is also indicated for all bipolar patients to prevent relapses and enhance adherence. The goals for maintenance therapy are to reduce residual symptoms, delay and prevent recurrence of new mood episodes, reduce the risk of suicide, and improve psychosocial functioning. Maintenance pharmacotherapy for bipolar disorder is consistent with multiple practice guidelines [17-20].

Although most maintenance pharmacotherapy studies have primarily or exclusively enrolled patients with bipolar I disorder, we suggest maintenance treatment for bipolar II disorder as well. Patients with bipolar II disorder are symptomatically ill more than 50 percent of their lives following onset of the illness and are at high risk for suicide [21].

We also suggest maintenance pharmacotherapy for other specified bipolar disorder, based upon our clinical experience. Although there are no controlled trials or observational studies to guide management [17,18], the disorder is nevertheless a clinically significant syndrome that requires acute and maintenance treatment [22,23].

Suicide attempts may be minimized by maintenance therapy. An observational study of 406 patients followed for up to 22 years found that fewer suicide deaths occurred in bipolar patients who received maintenance treatment than those not treated (standardized mortality ratio 6 versus 27) [24]. Among medications used for bipolar disorder, lithium consistently has the best record for suicide prevention.

In addition to preventing relapse in patients with bipolar disorder, maintenance pharmacotherapy may be associated with reduced rates of violent behavior. A national registry study identified 494 convictions for violent crime (eg, assault, robbery, or threats/intimidation) in 11,918 patients with bipolar disorder and examined the time periods when patients were or were not prescribed mood stabilizers (eg, lithium, valproate, lamotrigine, or carbamazepine) or antipsychotics [25]. The rate of violent behavior when mood stabilizers were prescribed was 60 percent less, compared with times when mood stabilizers were not prescribed (hazard ratio 0.4, 95% CI 0.3-0.7). In addition, prescription of antipsychotics was associated with a 50 percent decrease in interpersonal violence (hazard ratio 0.5, 95% CI 0.3-0.9). Additional information about violent behavior in bipolar disorder is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Clinical features", section on 'Perpetration'.)

SELECTING A TREATMENT REGIMEN —

Pharmacotherapy is essential for maintenance treatment of bipolar disorder. The same medication regimen that was successfully used acutely is typically selected for maintenance treatment. However, some medications are preferable for maintenance treatment due to their demonstrated efficacy and tolerability. (See 'Choosing pharmacotherapy' below.)

In addition, we suggest combining pharmacotherapy with psychotherapy for maintenance treatment of bipolar disorder. Multiple randomized trials indicate that adjunctive group psychoeducation reduces the rate of recurrent mood episodes and enhances medication adherence. Add-on cognitive-behavioral therapy and family therapy can also improve adherence. (See 'Choosing adjunctive psychotherapy' below.)

However, it is reasonable to prescribe pharmacotherapy alone for maintenance treatment of bipolar disorder. Psychotherapy may not be available and some patients decline it.

CHOOSING PHARMACOTHERAPY

First-line — Maintenance pharmacotherapy usually consists of the same regimen that successfully treated the acute bipolar mood episode [17,19,26]. Studies that support this approach include the following:

●In a randomized trial of 148 acutely manic patients who initially remitted with open-label divalproex (valproate) and were then assigned to maintenance treatment with divalproex, lithium (an efficacious maintenance treatment), or placebo, time to recurrence was significantly longer with divalproex compared with lithium or placebo [27].

●In a randomized trial in which 1172 patients with a manic or depressive episode were initially stabilized with open-label quetiapine and then assigned to maintenance quetiapine, lithium, or placebo, time to recurrence was significantly longer with quetiapine compared to lithium or placebo [28].

Nevertheless, medications can be distinguished as first, second, and third-line maintenance treatments, based upon the quality and quantity of data that demonstrate the efficacy of each drug in preventing recurrent bipolar mood episodes. Medications also vary in the type, frequency, and severity of adverse effects, which influences clinician and patient preferences. As an example, a meta-analysis of six observational studies (n = 637 patients) found that the metabolic syndrome was present in more patients taking antipsychotics, compared with patients not treated with antipsychotics (45 versus 32 percent) [29].

Clinicians should initially attempt to manage patients with monotherapy to enhance compliance and minimize side effects and costs [4]. However, many patients require medication combinations for acute and maintenance treatment [13]. (See 'Patients with frequent relapses or partial response' below and  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Severe manic episodes'.)

Second-line — For patients who do not tolerate first-line maintenance pharmacotherapy (ie, the regimen that resolved the acute bipolar mood episode), the following medications are considered second-line monotherapy because each has consistently demonstrated its efficacy in multiple randomized trials; the drugs are presented in our general order of preference based upon efficacy in reducing the risk of suicide, the number of trials conducted, risk of side effects, and cost:

●Lithium

●Valproate (divalproex)

●Quetiapine

●Lamotrigine

Use of lithium, valproate, quetiapine, or lamotrigine as maintenance treatment is consistent with multiple practice guidelines [18-20,30-33].

Although we generally use valproate as a second-line medication for maintenance treatment of bipolar disorder, we regard valproate as a third-line drug for female patients of childbearing potential. Many pregnancies are unplanned, and the drug is teratogenic and associated with cognitive impairment in the offspring [34,35]. In addition, female patients with bipolar disorder who are treated with valproate are at increased risk of polycystic ovary syndrome [36].

Lithium — Lithium has been more widely studied than any other maintenance treatment for bipolar disorder. Using lithium reduces the risk of relapse by approximately 30 percent. Evidence for the efficacy of lithium includes the following:

●A meta-analysis of five randomized trials (753 patients) that evaluated lithium for one to two years found relapses occurred in fewer patients who received lithium compared with placebo (risk ratio 0.7, 95% CI 0.5-0.9) [37]. Lithium appeared especially effective in preventing manic recurrences. However, discontinuation of treatment due to adverse events was three times greater with lithium than placebo (risk ratio 3, 95% CI 1-8).

●A subsequent two-year randomized trial (n = 768) found that time to recurrence of mania or depression were each significantly longer in patients treated with lithium than placebo [28].

●In a randomized trial of patients with first-episode mania (n = 61), who were initially stabilized with lithium plus quetiapine and then randomized to lithium or quetiapine for one year, overall psychopathology, depression, psychosis, and functioning were superior with lithium [38].

In addition, a retrospective study suggests that lithium reduces all-cause mortality [39].

The administration and side effects of lithium are discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects".)

Reduced risk of suicide — High-quality studies that included patients with unipolar depressive disorders and patients with bipolar disorder have found that maintenance treatment with lithium reduces the risk of suicide.

In addition, a meta-analysis of 31 observational studies and randomized trials compared maintenance treatment with lithium to treatment without lithium in patients with unipolar major depression, bipolar disorder, or schizoaffective disorder (n >33,000) [40]. In the subgroup of bipolar patients (14 studies), suicide attempts and completed suicides occurred less often in patients who received lithium than patients who did not (relative risk 0.2, 95% CI 0.1-0.3). This was consistent with the finding in the total sample that suicide attempts and deaths occurred in fewer patients who received maintenance lithium.

A subsequent study of self-harm used electronic health records from a nationally representative sample to identify patients with bipolar disorder (n >6000) who received maintenance monotherapy with lithium, valproate, olanzapine, or quetiapine [41]. Self-harm included any nonfatal act of self-injury, regardless of suicidal intent. Propensity scoring was used to match the patients with regard to observed potential confounders (eg, sex, comorbid disorders, and prior history of self-harm). The analyses found that time to self-harm was longer with lithium, compared with valproate (hazard ratio 1.31, 95% CI 1.01-1.70), olanzapine (hazard ratio 1.33, 95% CI 1.01-1.75), and quetiapine (hazard ratio 1.36, 95% CI 1.00-1.87). The rate of self-harm was comparable for valproate, olanzapine, or quetiapine.

Valproate — Using valproate reduces the risk of relapse by approximately 30 percent. Evidence for the efficacy of valproate as maintenance treatment includes a meta-analysis of six randomized trials (n = 876 euthymic bipolar patients) that evaluated valproate for 6 to 24 months; the primary findings were as follows [42]:

●In two trials (n = 312) that compared valproate with placebo, fewer recurrent mood episodes occurred in patients who received valproate (relative risk 0.7, 95% CI 0.5-0.9). Valproate appeared especially effective in preventing depressive recurrences. However, weight gain, tremor, and alopecia were more common with valproate than placebo, and discontinuation of treatment due to adverse effects was greater with valproate.

●Four trials (n = 618) compared valproate with lithium and found that recurrence was comparable (relative risk 1.02, 95% CI 0.87-1.20). However, discontinuation of treatment due to intolerance or nonadherence occurred less often with valproate (relative risk 0.7, 95% CI 0.5-0.9).

The administration and side effects  (table 4 and table 5) of valproate are discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Valproate or divalproex' and  "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects", section on 'Valproate'.)

Quetiapine — Based upon multiple randomized trials, quetiapine is a second-line maintenance treatment for bipolar disorder:

●A two-year trial randomly assigned patients (n = 1172) who were initially stabilized with open label quetiapine to quetiapine (mean dose 546 mg per day), lithium (target trough serum concentration 0.6 to 1.2 mEq/L [0.6 to 1.2 mmol/L]), or placebo [28]. Time to recurrence of mania or depression was each longer in patients who received quetiapine than placebo. In addition, time to recurrence of depression was longer with quetiapine than lithium.

●A one-year randomized trial that compared quetiapine (300 or 600 mg per day) with placebo in 584 patients found that relapse occurred in fewer patients treated with quetiapine than placebo (24 versus 40 percent) [43]. Quetiapine appeared especially effective in preventing depressive recurrences. Discontinuation of treatment due to adverse events in patients treated with quetiapine 300 mg per day, quetiapine 600 mg per day, or placebo occurred in 8, 6, and 7 percent of patients.

In addition, quetiapine plus lithium or divalproex is beneficial as maintenance treatment for bipolar disorder. (See 'Lithium or valproate plus a second-generation antipsychotic' below.)

The administration and side effects  (table 6) of quetiapine are discussed separately. (See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment" and  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Second-generation'.)

Lamotrigine — Maintenance treatment with lamotrigine modestly reduces the risk of relapse by approximately 16 percent, compared with placebo. In addition, the efficacy of lamotrigine appears to be comparable to that for lithium; however, tolerability is better with lamotrigine than lithium.

Evidence for the efficacy of lamotrigine includes the following:

●A meta-analysis of three trials (n = 588) compared lamotrigine with placebo and found that lamotrigine was superior (risk ratio 0.84, 95% CI 0.71-0.99) [37]. Lamotrigine appeared more effective in delaying or preventing depression than mania or mood episodes with mixed features.

●In a meta-analysis of two trials (n = 387) that compared lamotrigine with lithium, efficacy was comparable [37]. However, discontinuation of treatment due to adverse events occurred less often with lamotrigine than lithium (risk ratio 0.5, 95% CI 0.3-0.8).

●A subsequent five year, open label, randomized trial (n = 155) compared lamotrigine with lithium and found that efficacy was comparable, but that tolerability was better with lamotrigine [44].

The administration and side effects  (table 4 and table 5) of lamotrigine are discussed separately. (See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment" and  "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects", section on 'Lamotrigine'.)

Third-line — Third-line maintenance monotherapy for bipolar disorder includes:

●Aripiprazole (oral or long acting injectable formulations)

●Olanzapine

●Risperidone (oral or long acting injectable formulations)

The evidence for preventing recurrent mood episodes is less extensive and consistent for aripiprazole and risperidone, compared with second-line drugs. The efficacy of olanzapine in preventing recurrence appears to be comparable to that of second-line drugs, but the tolerability of olanzapine is poorer. Use of aripiprazole, olanzapine, or risperidone as maintenance treatment is consistent with multiple practice guidelines [17,18,20,30].

Aripiprazole — One randomized trial found that oral aripiprazole (mean dose 24 mg/day) was efficacious as maintenance treatment for bipolar disorder. In the 100 week trial (n = 161 patients), there were fewer recurrences in patients treated with aripiprazole than placebo (42 versus 63 percent) [45]. Common aripiprazole side effects included tremor, akathisia, hypertension, dry mouth, weight gain, vaginitis, and flu syndrome.

Randomized trials that studied aripiprazole as adjunctive maintenance treatment have yielded inconsistent results. (See 'Patients with frequent relapses or partial response' below.)

The administration and side effects  (table 6) of oral aripiprazole are discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Second-generation'.)

Long-acting injectable aripiprazole — Patients with bipolar disorder who are stabilized on daily oral aripiprazole may prefer a regimen of long-acting injectable (depot) aripiprazole once every four weeks for maintenance pharmacotherapy. However, many patients refuse depot aripiprazole because they dislike receiving injections, and most clinicians and experts do not use depot medications [46]. In addition, long-acting injectable antipsychotics do not necessarily improve adherence. (See  "Bipolar disorder in adults: Managing poor adherence to maintenance pharmacotherapy", section on 'Long-acting injectable antipsychotics'.)

Evidence regarding the efficacy of long-acting injectable aripiprazole as maintenance treatment for bipolar disorder includes a 52-week randomized trial that compared long-acting injectable aripiprazole with injectable placebo in 266 patients [47]. Patients were enrolled during an episode of mania, stabilized on oral aripiprazole (15 to 30 mg/day), then stabilized on long-acting injectable aripiprazole (either 300 mg or 400 mg every month), and then randomly assigned to injectable aripiprazole or injectable placebo. Relapse of mood episodes occurred in fewer patients treated with active drug than placebo (27 versus 51 percent). Specifically, active drug was effective for preventing mania but not depression. During the stabilization phase prior to randomization, adverse events due to aripiprazole included akathisia (17 percent), weight increase (11 percent), insomnia (10 percent), and anxiety (7 percent). During the randomized phase, these four side effects occurred more often with long-acting injectable aripiprazole than placebo; nevertheless, it appeared that discontinuation of treatment due to side effects occurred less often with aripiprazole than placebo (17 versus 26 percent of patients).

Olanzapine — Although multiple studies have consistently found that olanzapine delays or prevents recurrences of bipolar disorder [48,49], we use olanzapine as a third-line maintenance treatment because it causes serious weight gain and may also cause diabetes mellitus [50-52].

Five randomized trials with different designs have studied olanzapine for maintenance treatment of bipolar disorder [48,49]. As an example, a 48-week trial compared olanzapine (mean dose 13 mg per day) with placebo in 361 patients and found that relapse occurred in fewer patients who received olanzapine than placebo (47 versus 80 percent) [53]. Olanzapine appeared to delay or prevent mania more effectively than major depression [48,49].

The administration and side effects  (table 6) of olanzapine are discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Second-generation'.)

Risperidone — Risperidone may help prevent recurrence of bipolar mood episodes; when we prescribe the drug, we typically use the daily oral formulation. Although long-acting injections every two weeks are a reasonable alternative, many patients refuse depot risperidone because they dislike receiving injections, and most clinicians and experts do not use depot risperidone [46]. In addition, long-acting injectable antipsychotics do not necessarily improve adherence. (See  "Bipolar disorder in adults: Managing poor adherence to maintenance pharmacotherapy", section on 'Long-acting injectable antipsychotics'.)

No randomized trials have evaluated oral risperidone for maintenance treatment of bipolar disorder; however, randomized trials have found that long-acting injectable (depot) risperidone may be efficacious. Also, randomized trials with other second-generation antipsychotics, such as olanzapine and quetiapine, provide indirect evidence that supports using oral risperidone.

Two randomized trials have evaluated long-acting injectable (depot) risperidone as maintenance treatment for patients whose acute mania was initially stabilized with open label risperidone. Only one trial was positive:

●One two-year trial (n = 303) compared depot risperidone (generally 25 mg every two weeks) with placebo; recurrent mood episodes occurred in fewer patients who received risperidone than placebo (29 versus 52 percent) [54]. Risperidone appeared more efficacious in delaying or preventing mania than major depression.

●An 18-month trial (n = 398) compared depot risperidone (generally 25 mg every two weeks) plus oral placebo, injectable placebo plus oral placebo, and injectable placebo plus oral olanzapine (10 mg per day) [55]. Recurrence was comparable for depot risperidone plus oral placebo, compared with placebo injection plus oral placebo (39 and 56 percent of patients). By contrast, recurrent mood episodes occurred in fewer patients treated with placebo injection plus oral olanzapine, compared with placebo injection plus oral placebo (24 versus 56 percent).

A third trial found that long-acting injectable risperidone plus lithium or divalproex was beneficial as maintenance treatment for bipolar disorder. (See 'Lithium or valproate plus a second-generation antipsychotic' below.)

The administration  (table 7) and side effects  (table 6) of long-acting injectable risperidone are discussed separately in the context of schizophrenia. (See  "Schizophrenia in adults: Pharmacotherapy with long-acting injectable antipsychotic medication".)

Other options — For the many bipolar patients who are refractory to maintenance treatment with first, second, or third-line medications, other options include asenapine, carbamazepine, oxcarbazepine, or paliperidone. However, the evidence supporting the use of these other options is less compelling compared with second and third-line drugs, as well as certain medication combinations. (See 'Second-line' above and 'Third-line' above and 'Patients with frequent relapses or partial response' below.)

Asenapine — A 49-week, double-blind, extension study was conducted with 218 patients who completed a three-week randomized trial that compared asenapine with olanzapine for treatment of acute manic or mixed episodes; the efficacy of asenapine and olanzapine as maintenance treatment appeared to be comparable [56]. In a subsequent study, patients with manic or mixed episodes who responded to asenapine (n = 253) were randomly assigned to maintain asenapine for 26 weeks or switch to placebo; time to recurrence of any mood episode was longer with asenapine [57].

The administration and side effects  (table 6) of asenapine are discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Second-generation'.)

Carbamazepine — A meta-analysis of four randomized maintenance trials (n = 464) compared carbamazepine with lithium and found that prevention of recurrence or hospitalization was comparable; however, none of the studies included a placebo arm [58]. Many clinicians attempt to achieve a target 12-hour serum trough carbamazepine concentration of 4 to 8 mcg/mL, but there is no relationship between this blood level range and efficacy for maintenance treatment of bipolar disorder. The administration and side effects  (table 4 and table 5) of carbamazepine are discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Carbamazepine' and  "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects", section on 'Carbamazepine'.)

Oxcarbazepine — A systematic review found insufficient evidence to recommend oxcarbazepine for maintenance treatment of bipolar disorder [59]. However, oxcarbazepine is an alternative to carbamazepine, based upon limited evidence of effectiveness in treating acute mood episodes and its structural similarity to carbamazepine [60-62]. In addition, oxcarbazepine is generally better tolerated and is easier to prescribe because it does not induce its own metabolism, as carbamazepine does. The administration and side effects  (table 4 and table 5) of oxcarbazepine are discussed separately. (See  "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects", section on 'Oxcarbazepine'.)

Paliperidone — A two year randomized maintenance trial compared paliperidone extended release (median dose 6 mg per day) with placebo in 290 patients with bipolar disorder who initially remitted from acute manic or mixed episodes with paliperidone [63]. The median time to recurrence was longer in patients who received paliperidone than placebo (558 versus 283 days). The study also included 82 patients who remitted with olanzapine and were maintained on it (median dose 10 mg per day). In this non-randomized arm, time to recurrence was longer with olanzapine than in either the randomized paliperidone or placebo arms.

The administration and side effects  (table 6) of paliperidone are discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Second-generation'.)

Patients with frequent relapses or partial response — Relapse frequently occurs in bipolar disorder despite maintenance monotherapy. The evidence supports using medication combinations (polypharmacy) for acute and maintenance treatment of these relapses [64]. Medication combinations are also used for patients who have a partial but inadequate response to a maintenance drug that is tolerated.

Most patients with a past history of multiple (eg, three) recurrences are treated acutely for subsequent mood episodes with a medication combination [65-67]; the combination should be continued for maintenance treatment because the increased efficacy of medication combinations often outweighs the increased side effects and costs [68]. In addition, for patients who have a partial but inadequate response to monotherapy that is tolerated, we suggest adding a second medication. Among the many possible medications combinations, we suggest lithium or divalproex plus a second-generation antipsychotic, which several trials have found is more efficacious than either lithium or divalproex monotherapy [69-73]. Lithium plus valproate, carbamazepine, or lamotrigine are reasonable alternatives.

The majority of randomized trials that have tested medication combinations have initially treated the acute mood episode with the combination. Following remission, patients were randomly assigned to maintenance treatment with the combination or monotherapy (by substituting placebo for one of the medications in the combination).

Clinicians prescribing medication combinations for maintenance therapy should try to follow certain principles [64,74]:

●Attempt to prescribe only two medications, although three may be necessary

●The combination should not pose significantly greater safety or tolerability risks than monotherapy; however, tolerability can be worse with combined treatments than monotherapy, especially if each drug is not carefully titrated to below its side effects threshold

●The combined drugs should not have the same or opposing mechanisms of action

In addition, clinicians need to be aware of possible pharmacokinetic interactions. As an example, divalproex (valproate) inhibits hepatic P450 enzymes and metabolism of concomitant medications. Conversely, carbamazepine induces hepatic enzymes and metabolism of concomitant medications. Specific drug-drug interactions can be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

Lithium or valproate plus a second-generation antipsychotic — Randomized maintenance trials for bipolar disorder have found that lithium or divalproex plus a second-generation antipsychotic is superior to lithium or valproate monotherapy [69-73]. In order of preference, we suggest adjunctive quetiapine, long-acting injectable risperidone (oral risperidone is a reasonable alternative), ziprasidone, olanzapine, or aripiprazole:

●**Quetiapine** – Two similar randomized trials that each lasted two years compared adjunctive quetiapine with placebo in patients receiving lithium or divalproex (total n = 1334) [69,70]. Relapse occurred in fewer patients treated with adjunctive quetiapine compared with placebo (19 and 20 versus 49 and 52 percent). Consistent with this finding, a pooled subgroup analysis of 445 patients who initially remitted from mood episodes with mixed features prior to maintenance treatment found that there were fewer recurrences with adjunctive quetiapine than placebo (21 versus 54 percent) [75].

●**Long-acting injectable ****risperidone**** **– In a one-year randomized trial (124 patients treated with lithium, divalproex, and/or other medications), recurrence occurred in fewer patients who received adjunctive long-acting injectable risperidone compared with placebo (23 versus 46 percent) [71].

●**Ziprasidone** – In a six-month randomized trial (240 patients treated with lithium or divalproex), the median time to a mood episode was longer in patients who received adjunctive ziprasidone compared with placebo (43 versus 27 days) [73].

●**Olanzapine** – In an 18-month randomized trial (68 asymptomatic patients treated with lithium or valproate), the median time to relapse of symptoms was longer for adjunctive olanzapine compared with placebo (163 versus 42 days) [72]. However, time to relapse of a mood syndrome (mania or depression) was comparable for the two groups, as was the number of patients with syndromic relapse.

●**Aripiprazole** – One maintenance trial of adjunctive aripiprazole found that the drug was efficacious, whereas a smaller and shorter trial did not:

•A one-year randomized trial compared adjunctive aripiprazole with placebo in 337 patients treated with lithium or valproate [76]. Recurrence occurred in fewer patients who received add-on aripiprazole than placebo (17 versus 29 percent).

•A six-month randomized trial compared aripiprazole plus divalproex with placebo plus divalproex in 83 patients, and found that there was a trend for a longer time to relapse in patients treated with adjunctive aripiprazole [77].

Additional information about lithium, divalproex, quetiapine, long-acting injectable risperidone, ziprasidone, olanzapine, and aripiprazole is discussed separately. (See 'Lithium' above and 'Valproate' above and 'Quetiapine' above and 'Risperidone' above and 'Olanzapine' above and  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".)

Open-label prospective or retrospective studies suggest that clozapine added to any combination of lithium, anticonvulsants, antidepressants, or anxiolytics may delay or prevent relapse of bipolar mood episodes [78-80]. Clozapine can cause a potentially lethal agranulocytosis, and thus requires regular monitoring of white blood cell counts every one or two weeks. In addition, clozapine should not be combined with carbamazepine because they both adversely affect hematopoiesis. Additional information about the administration and side effects  (table 6) of clozapine is discussed separately. (See  "Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy", section on 'Other options'.)

For patients who respond to maintenance treatment with an adjunctive second-generation antipsychotic, we suggest continuing the antipsychotic for a minimum of six months. Although maintaining the drug for longer (eg, two years) is reasonable, if adverse effects such as weight gain intervene after six months, it is appropriate to then taper and discontinue the antipsychotic over two to four weeks. Evidence supporting this approach includes the randomized trials described immediately above. In addition, a study enrolled patients (n = 159) who were successfully treated for mania with lithium (0.6 to 1.2 mmol/L) or valproate (350 to 830 micromol/L) plus olanzapine (5 to 25 mg/day) or risperidone (1 to 6 mg/day) [81]. After two to six weeks of remission, patients were randomly assigned to placebo substitution for the antipsychotic at randomization (monotherapy), placebo substitution for the antipsychotic at 6 months, or combination treatment for the entire 12 months of the study. Relapse occurred more often in the monotherapy group than the 6- and 12-month groups, but was comparable for the 6- and 12-month groups. The estimated rate of relapse at one year in the monotherapy, six-month, and 12-month groups was 85 versus 65 and 65 percent.

Additional information about duration of maintenance treatment is discussed elsewhere in this topic. (See 'Maintenance of medications' below.)

Lithium plus an anticonvulsant — Lithium combined with an anticonvulsant is often more effective than lithium monotherapy for maintenance treatment of bipolar disorder [82-84]:

●In a two-year, open label randomized trial (n = 220 patients), relapse occurred in fewer patients treated with lithium plus valproate than valproate monotherapy (54 versus 69 percent) [85].

●In a one-year randomized trial (n = 52 patients), lithium plus carbamazepine led to fewer mood episodes per year compared with lithium alone or carbamazepine alone (4.6 versus 6.3 and 6.7) [86].

●A randomized trial compared lamotrigine plus lithium with placebo plus lithium in 124 patients and found that the median time to relapse with adjunctive lamotrigine and placebo was 10 and 4 months [87].

●A one-year randomized trial (n = 55) compared oxcarbazepine plus lithium with placebo plus lithium and found that recurrence with adjunctive oxcarbazepine and with placebo was 38 and 59 percent [88]. Although the difference was not statistically significant, a difference of this magnitude, if real, would be clinically meaningful.

Other combinations — A one-year randomized trial (n = 351 patients) that compared aripiprazole plus lamotrigine with placebo plus lamotrigine found that the estimated rate of relapse was comparable (11 and 23 percent of patients) [89].

Drugs with little to no benefit — Randomized maintenance treatment trials in bipolar disorder have found that the following medications were not beneficial:

●Lurasidone [90]

●Cariprazine [91]

Potentially problematic drugs

Antidepressants — There are some concerns that maintenance treatment with antidepressants may destabilize patients with bipolar disorder. The use of antidepressants for maintenance treatment of bipolar disorder is discussed separately. (See  "Bipolar major depression in adults: Efficacy and adverse effects of antidepressants".)

Benzodiazepines — Benzodiazepines during maintenance treatment may be associated with an increased risk of recurrence. An observational study from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) examined 1365 patients who recovered from a mood episode [92]. After adjusting for potential confounds, use of a benzodiazepine on a standing or as-needed basis following recovery was associated with an increased risk of recurrence (hazard ratio 1.21, 95% CI 1.01-1.45). Comparable effects were observed in additional analyses from the same study, including one that stratified the sample by propensity score (a summary measure of the likelihood of receiving a benzodiazepine). However, patients with a greater likelihood of suffering relapses may have been more likely to receive benzodiazepines.

MONITORING —

We suggest regularly monitoring patients with self-report rating scales during ongoing treatment (often referred to as measurement based care). Although there is no evidence demonstrating that this practice improves outcomes, possible benefits include identifying nonresponders, detecting residual or prodromal symptoms, and helping patients recognize the degree of improvement or lack thereof. In addition, patients may become more engaged in treatment as they take an active role, and may be able to relate specific behaviors with symptomatic changes.

Measurement based care can be implemented with self-report measures that are in the public domain (free), require little additional time on the part of the clinician, and approximately 5 to 10 minutes for patients to complete while waiting for their appointments [93]. Reasonable options in order of preference include the following:

●The Life Chart Method  (figure 1), with which patients rate their overall mood on a daily basis; the rating is completed at the end of each day. A prospective study found preliminary evidence of good validity for patient self-reports [94]. Prior studies have established the reliability and validity of clinician ratings using the instrument [95,96].

●The first 13 items of the Mood Disorder Questionnaire  (table 8) to track symptoms of mania/hypomania (validity has been established for clinician ratings but not for patient self-reports) [97], as well as the nine-item Patient Health Questionnaire  (table 9) to track symptoms of depression (this instrument is well established for patients with unipolar depression) [98]. Patients can complete these instruments in approximately 5 to 10 minutes while waiting for their appointments [93].

●A single Likert response item  (form 1) that assesses mood on a daily basis, and is anchored on one end with 0 for very sad, 10 on the other end for very happy, and 5 in the middle for normal mood (euthymia).

Other alternatives include the Internal State Scale [99] as well as instruments that can be downloaded from the Depression and Bipolar Support Alliance website. In addition, My Mood Monitor is a 27-item instrument that is used to screen for multiple psychiatric disorders including bipolar disorder; the instrument can be downloaded from the journal website for longitudinal monitoring [100].

Additional information about measurement based care, including the Patient Health Questionnaire, is discussed separately in the context of depression. (See  "Using scales to monitor symptoms and treat depression (measurement-based care)".)

MAINTENANCE OF MEDICATIONS

Duration — The duration of maintenance treatment will vary for each patient. Most patients require maintenance treatment for many years, and some patients require it their entire lives because medications are not curative [101]. Maintenance treatment should last longer for patients with a more severe course of illness. Factors to consider include the following:

●Number of years the patient has had bipolar disorder

●Lifetime number of mood episodes and hospitalizations, the length of time required to stabilize the patient after each episode, and how many years have elapsed since the last episode

●Lifetime number of suicide attempts and their lethality

Discontinuation — Most patients require maintenance treatment for many years, and some patients require it for their entire lives. However, patients may want to stop maintenance medications because of side effects, inadequate response, medical illness, pregnancy, or a wish to be medication-free after a prolonged period of euthymia.

Discontinuing lithium — Discontinuing stable treatment usually leads to a new mood episode:

●In a review of 14 lithium maintenance treatment studies that involved discontinuation of lithium in 257 patients who had previously been stable for a mean of 30 months, more than 50 percent of the patients suffered a recurrence within 10 weeks of discontinuing lithium, and about 90 percent relapsed within the first year off of treatment [102].

●In a subsequent study, among 32 patients successfully treated with maintenance lithium for a minimum of five years, 32 percent suffered a recurrence within one month of discontinuing lithium, and 62 percent within one year [103].

Other risks of stopping maintenance treatment include hospitalization, persistent subsyndromal symptoms, family and economic losses, and suicide. Psychoeducation may help discourage patients from discontinuing effective maintenance treatment. (See  "Bipolar disorder in adults: Managing poor adherence to maintenance pharmacotherapy", section on 'Consequences' and  "Bipolar disorder in adults: Psychoeducation and other adjunctive maintenance psychotherapies", section on 'Group psychoeducation'.)

If patients insist on stopping treatment, we suggest slowly tapering one medication at a time, over a period of several weeks to months. Clinicians should also monitor patients frequently for prodromal symptoms of early recurrence. Prospective, open-label studies show that tapering maintenance medication more slowly is associated with lower rates of recurrence, but that most patients suffer a recurrence despite the slower taper:

●In 78 patients who were effectively maintained on lithium for a mean of four years and then discontinued it, recurrence within two years was significantly greater in patients who stopped lithium in less than two weeks compared with discontinuation over two to four weeks (95 versus 69 percent) [104].

●In 64 patients who were stable on maintenance lithium for a mean of four years and then discontinued it, recurrence within five years was significantly greater in patients who stopped lithium in less than two weeks compared with discontinuation over two to four weeks (94 versus 53 percent) [105].

Discontinuing antipsychotic — Maintenance of antipsychotic treatment appears to lower the risk of recurrence of symptoms in individuals who are stabilized on medications. As an example, in a meta-analysis of eight studies and over 2900 subjects, individuals with bipolar I disorder (stabilized on mood stabilizer plus second-generation antipsychotic) were maintained on either mood stabilizer plus second-generation antipsychotic (n = 1456) versus mood stabilizer plus placebo (n = 1476) [106]. At six months, individuals in the treatment group (second-generation antipsychotic plus mood stabilizer) exhibited a lower recurrence than the control group (mood stabilizer plus placebo) of any mood episode (relative risk 0.51, 95% CI 0.39-0.86), manic/hypomanic or mixed episode (relative risk 0.42, 95% CI 0.3-0.59), and depressive episode (relative risk 0.39, 95% CI 0.28-0.54). Additionally, the secondary outcome (recurrence at 12 months) showed similar lower recurrence rates for the second-generation antipsychotic plus mood stabilizer group versus mood stabilizer plus placebo group for each type of recurrence.

Patient considerations — Some patients are discouraged by the prospect of taking medications "forever" [4]. Female patients may interrupt maintenance treatment to conceive children, others may have intolerable side effects that may truncate maintenance treatment. We educate patients about the course of illness in bipolar disorder and the potential benefits of ongoing treatment. Additionally, we emphasize that in the context of the long-term relationship with the patient the need for maintenance treatment will periodically be re-evaluated based on their progress in maintaining symptomatic and functional stability. It may also help to point out that other chronic illnesses such as hypertension, diabetes mellitus, and asthma often require lifetime medications. Additional information about adherence with maintenance medications for bipolar disorder is discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Managing poor adherence to maintenance pharmacotherapy".)

Based upon clinical experience, discontinuation of maintenance pharmacotherapy may be more successful for patients who have established relationships with their clinicians, as well as patients who have relatively few current psychosocial stressors such as relationship or occupational difficulties, getting married, or graduating from school. We typically educate patients about relapse prevention (eg, identifying prodromal symptoms and avoiding risk factors for relapse such as substance use disorder), and assist in developing a plan for patients and families to follow should relapse occur.

CHOOSING ADJUNCTIVE PSYCHOTHERAPY —

Although pharmacotherapy is the cornerstone of maintenance treatment for bipolar disorder, adjunctive psychotherapy can help prevent relapses and improve medication adherence. As an example, a meta-analysis of eight randomized trials (n = 830 patients) compared psychotherapy (eg, group psychoeducation, cognitive-behavioral therapy, or family therapy) plus pharmacotherapy with pharmacotherapy alone; the probability of relapse was lower in patients treated with adjunctive psychotherapy (odds ratio 0.5, 95% CI 0.4-0.7) [107]. Adjunctive psychotherapy is typically administered during maintenance treatment to euthymic patients, who are typically better able to participate in psychotherapy than acutely ill patients [108].

However, if adjunctive psychotherapy is used during an acute mood episode, the same psychotherapy is usually retained for maintenance treatment. This practice is supported by a randomized trial of 82 patients with acute mood episodes who were stabilized for four weeks with pharmacotherapy plus one of two randomly assigned adjunctive psychotherapies (either interpersonal and social rhythm therapy or the control therapy, called intensive clinical management) [109]. Following stabilization, patients were randomly assigned again to maintenance treatment with the same psychotherapy or to switch to the other psychotherapy. Relapse occurred in fewer patients who maintained the same therapy compared with those who switched (18 versus 40 percent).

Choosing a specific adjunctive psychotherapy is based upon the quality and quantity of data that demonstrate its efficacy in preventing recurrent bipolar mood episodes, as well as its beneficial effects upon medication adherence.

First-line — For bipolar patients receiving maintenance pharmacotherapy, we suggest adjunctive group psychoeducation as first-line psychotherapy. Psychoeducation is a structured, time-limited program that teaches patients and family members about bipolar disorder, including its pathogenesis, clinical features, course of illness, and treatment; the program also addresses detecting prodromal symptoms. Nearly all other types of psychotherapy used for bipolar disorder include an element of psychoeducation because of its demonstrated success and the ease of administration. Several randomized trials indicate that group psychoeducation is efficacious both for preventing recurrent mood episodes and improving adherence to pharmacotherapy. The efficacy, administration, and content of group psychoeducation are discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Psychoeducation and other adjunctive maintenance psychotherapies", section on 'Group psychoeducation' and  "Bipolar disorder in adults: Managing poor adherence to maintenance pharmacotherapy", section on 'Group psychoeducation'.)

Second-line — Bipolar patients receiving maintenance pharmacotherapy may decline or not have access to group psychoeducation, or may continue to demonstrate poor adherence despite treatment with group psychoeducation. For these patients, we suggest either adjunctive cognitive-behavioral therapy (CBT) or family therapy for enhancing poor medication adherence. Multiple randomized trials indicate that CBT and family therapy are each efficacious for improving adherence. (See  "Bipolar disorder in adults: Managing poor adherence to maintenance pharmacotherapy", section on 'Specific interventions'.)

The efficacy of CBT and of family therapy for delaying or preventing recurrent bipolar mood episodes is not clear, due to inconsistent results across different randomized trials. (See  "Bipolar disorder in adults: Psychoeducation and other adjunctive maintenance psychotherapies".)

ELECTROCONVULSIVE THERAPY —

Maintenance electroconvulsive therapy (ECT) has been used for patients who respond to ECT for treatment of acute mood episodes and subsequently fail many other maintenance medication regimens and psychotherapies [18]. Most of the evidence supporting the effectiveness and tolerability of maintenance ECT comes from small observational studies [110-118]. As an example, in a three-year retrospective study that included 43 individuals with bipolar disorder, the number of psychiatric hospitalizations was lower during maintenance ECT compared with the period before initiation of maintenance ECT (0.08 versus 0.32; relative risk 0.24, 95% CI 0.13-0.43), as was the mean annual number of days hospitalized (1.15 versus 8.26; relative risk 0.14, 95% CI 0.07-0.29) [119]. Of the 37 individuals who were hospitalized before maintenance ECT, only 14 of them were hospitalized during maintenance ECT (ie, 62 percent reduction in hospitalization). Furthermore, only individuals who were hospitalized prior to maintenance ECT were hospitalized during the maintenance treatment.

Maintenance medications, including anticonvulsants, are often prescribed in conjunction with maintenance ECT.

Additional information about using ECT for bipolar disorder, as well as an overview of ECT and the technique for performing ECT, are discussed separately. (See  "Bipolar disorder in adults: Indications for and efficacy of electroconvulsive therapy" and  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults" and  "Technique for performing electroconvulsive therapy (ECT) in adults".)

SELF-MANAGEMENT —

Patients who can take responsibility for their health may perhaps benefit from self-management strategies that include measures to [120]:

●Calm oneself and cope with stress (eg, scheduling relaxing activities or learning mindfulness-based stress reduction).

●Optimize medical management by adhering to treatment and recognizing prodromal signs. Regular mood charting  (figure 1) may be helpful. (See 'Monitoring' above.)

●Maintain hope, for example, understanding that bipolar disorder is a medical disorder that can be treated and if current treatment is not working sufficiently, there are many other alternatives.

●Engage in physical activity and exercise (eg, bicycle riding or walking).

●Maintain a healthy diet.

However, some self-management interventions may not prevent relapses of mood episodes. As an example, a 16-week randomized trial compared usual care plus a smartphone application with usual care alone in 205 patients with bipolar I disorder who did not have a current mood episode [121]. The self-management intervention consisted of a smartphone application and nonclinician coaches, and included self-assessment of medication adherence and wellness, and prompts to contact clinicians when indicated. At the week 48 follow-up assessment, time to recurrence of bipolar mood episodes in the two groups was comparable.

GERIATRIC PATIENTS —

Maintenance treatment for geriatric bipolar disorder is discussed separately. (See  "Geriatric bipolar disorder: Maintenance treatment".)

FEMALE PATIENTS —

For female patients who are at high risk of unintended pregnancies (eg, become hypersexual when manic or have a history of irregular use of contraceptives), we try to avoid using teratogenic drugs, especially valproate, but also carbamazepine and lithium. The teratogenic and postnatal risks caused by these drugs are discussed separately. (See  "Teratogenicity, pregnancy complications, and postnatal risks of antipsychotics, benzodiazepines, lithium, and neuromodulation" and  "Risks associated with epilepsy during pregnancy and the postpartum period", section on 'Effects of ASMs on the fetus and child'.)

Pregnancy — Preconception and prenatal maintenance pharmacotherapy for bipolar patients, and contraception and preconception counseling for bipolar disorder are discussed separately. (See  "Bipolar disorder in women: Preconception and prenatal maintenance pharmacotherapy" and  "Bipolar disorder in women: Indications for preconception and prenatal maintenance pharmacotherapy" and  "Bipolar disorder in women: Contraception and preconception assessment and counseling".)

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Bipolar disorder".)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (See  "Patient education: Bipolar disorder (The Basics)" and  "Patient education: Coping with high drug prices (The Basics)".)

●Beyond the Basics topics (See  "Patient education: Bipolar disorder (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Coping with high prescription drug prices in the United States (Beyond the Basics)".)

These educational materials can be used as part of psychoeducational psychotherapy. (See 'First-line' above.)

The National Institute of Mental Health also has educational material explaining the symptoms, course of illness, and treatment of bipolar disorder in a booklet entitled "Bipolar Disorder," which is available online at the website or through a toll-free number, 866-615-6464. The web site also provides references, summaries of study results in language intended for the lay public, and information about clinical trials currently recruiting patients.

More comprehensive information is provided in many books written for patients and family members, including The Bipolar Disorder Survival Guide: What You and Your Family Need to Know, written by David J. Miklowitz, PhD (published by The Guilford Press, 2002); An Unquiet Mind: A Memoir of Moods and Madness, written by Kay Jamison, PhD (published by Random House, 1995); and Treatment of Bipolar Illness: A Casebook for Clinicians and Patients, by RM Post, MD, and GS Leverich, LCSW (published by Norton Press, 2008).

The Depression and Bipolar Support Alliance (800-826-3632) is a national organization that educates members about bipolar disorder and how to cope with it. Other functions include increasing public awareness of the illness and advocating for more research and services. The organization is administered and maintained by patients and family members, and has local chapters.

The National Alliance on Mental Illness (800-950-6264) is a similarly structured organization devoted to education, support, and advocacy for patients with any mental illness. Bipolar disorder is one of their priorities.

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Indications** – Bipolar disorder is a highly recurrent illness. For euthymic patients with bipolar I disorder, we recommend maintenance pharmacotherapy rather than no treatment (Grade 1A). We also suggest maintenance treatment for patients with bipolar II disorder rather than no treatment (Grade 2C). Patients with other specified bipolar disorder are likely to benefit from maintenance treatment as well. (See 'Indications' above.)

●**First-line treatment** – For most patients who respond to acute pharmacotherapy, we suggest maintenance treatment with the same regimen, rather than switching medications (Grade 2B). (See 'First-line' above.)

●**Second- and third-line treatment **– For patients who do not tolerate the initial course of maintenance pharmacotherapy and were not treated with lithium, we suggest lithium monotherapy over other medication regimens (Grade 2B).

For patients who do not respond to or tolerate lithium, we suggest valproate, quetiapine, or lamotrigine rather than other medications (Grade 2B). For patients who do not respond to or cannot tolerate these drugs, aripiprazole, olanzapine, or risperidone are reasonable alternatives. (See 'Second-line' above and 'Third-line' above.)

●**Patients with frequent relapses or partial response** – For patients who have a history of multiple recurrences or have a partial but inadequate response to a maintenance drug that is tolerated, we suggest adding a second medication (Grade 2B). Common combinations include lithium or valproate, plus a second-generation antipsychotic, such as quetiapine, long-acting injectable risperidone, ziprasidone, or olanzapine. Other combinations that are useful include lithium plus valproate or carbamazepine. (See 'Patients with frequent relapses or partial response' above.)

●**Adjunctive psychotherapy** – For patients with bipolar disorder, we suggest adjunctive psychoeducation for euthymic patients rather than no psychotherapy (Grade 2C). Group psychoeducation as adjunctive treatment with pharmacotherapy can prevent recurrent mood episodes and enhance medication adherence. Adjunctive cognitive-behavioral therapy or family therapy are each a reasonable alternative to psychoeducation for management of poor adherence to pharmacotherapy. (See 'Choosing adjunctive psychotherapy' above.)

●**Monitoring** – Monitoring bipolar patients with rating scales during ongoing treatment may identify nonresponders, detect residual symptoms, and help patients recognize improvement. Clinicians can track symptoms of mania/hypomania with the first 13 items of the Mood Disorder Questionnaire  (table 8), and symptoms of depression with the nine-item Patient Health Questionnaire  (table 9). (See 'Monitoring' above.)

●**Duration of treatment** – Most patients require maintenance treatment for many years, and some patients require it their entire lives. (See 'Duration' above.)

# REFERENCES

* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry 2006; 163:217.
* Gignac A, McGirr A, Lam RW, Yatham LN. Recovery and recurrence following a first episode of mania: a systematic review and meta-analysis of prospectively characterized cohorts. J Clin Psychiatry 2015; 76:1241.
* Gitlin M, Frye MA. Maintenance therapies in bipolar disorders. Bipolar Disord 2012; 14 Suppl 2:51.
* Leverich GS, Altshuler LL, Frye MA, et al. Factors associated with suicide attempts in 648 patients with bipolar disorder in the Stanley Foundation Bipolar Network. J Clin Psychiatry 2003; 64:506.
* Oquendo MA, Mann JJ. Identifying and managing suicide risk in bipolar patients. J Clin Psychiatry 2001; 62 Suppl 25:31.
* Rucci P, Frank E, Kostelnik B, et al. Suicide attempts in patients with bipolar I disorder during acute and maintenance phases of intensive treatment with pharmacotherapy and adjunctive psychotherapy. Am J Psychiatry 2002; 159:1160.
* Slama F, Bellivier F, Henry C, et al. Bipolar patients with suicidal behavior: toward the identification of a clinical subgroup. J Clin Psychiatry 2004; 65:1035.
* Fagiolini A, Kupfer DJ, Rucci P, et al. Suicide attempts and ideation in patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65:509.
* Nolen WA, Luckenbaugh DA, Altshuler LL, et al. Correlates of 1-year prospective outcome in bipolar disorder: results from the Stanley Foundation Bipolar Network. Am J Psychiatry 2004; 161:1447.
* Yurgelun-Todd D, Sneider J. Neurocognitive deficits in bipolar disorder. Clinical Approaches in Bipolar Disorder 2006; 5:51.
* Post RM. Mechanisms of illness progression in the recurrent affective disorders. Neurotox Res 2010; 18:256.
* Post RM, Altshuler LL, Frye MA, et al. Complexity of pharmacologic treatment required for sustained improvement in outpatients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2010; 71:1176.
* Kessing LV, Vradi E, Andersen PK. Starting lithium prophylaxis early v. late in bipolar disorder. Br J Psychiatry 2014; 205:214.
* Kozicky JM, Torres IJ, Silveira LE, et al. Cognitive change in the year after a first manic episode: association between clinical outcome and cognitive performance early in the course of bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2014; 75:e587.
* Kozicky JM, McGirr A, Bond DJ, et al. Neuroprogression and episode recurrence in bipolar I disorder: A study of gray matter volume changes in first-episode mania and association with clinical outcome. Bipolar Disord 2016; 18:511.
* Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord 2013; 15:1.
* Grunze H, Vieta E, Goodwin GM, et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2012 on the long-term treatment of bipolar disorder. World J Biol Psychiatry 2013; 14:154.
* United Kingdom National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Bipolar disorder: The assessment and management of bipolar disorder in adults, children and young people in primary and secondary care. NICE Clinical Guideline 185, September 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg185 (Accessed on September 01, 2015).
* Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30:495.
* Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:261.
* Merikangas KR, Jin R, He JP, et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Arch Gen Psychiatry 2011; 68:241.
* Smith DJ, Griffiths E, Kelly M, et al. Unrecognised bipolar disorder in primary care patients with depression. Br J Psychiatry 2011; 199:49.
* Angst F, Stassen HH, Clayton PJ, Angst J. Mortality of patients with mood disorders: follow-up over 34-38 years. J Affect Disord 2002; 68:167.
* Fazel S, Zetterqvist J, Larsson H, et al. Antipsychotics, mood stabilisers, and risk of violent crime. Lancet 2014; 384:1206.
* Malhi GS, Adams D, Cahill CM, et al. The management of individuals with bipolar disorder: a review of the evidence and its integration into clinical practice. Drugs 2009; 69:2063.
* McElroy SL, Bowden CL, Collins MA, et al. Relationship of open acute mania treatment to blinded maintenance outcome in bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107:127.
* Weisler RH, Nolen WA, Neijber A, et al. Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder (Trial 144: a randomized controlled study). J Clin Psychiatry 2011; 72:1452.
* Vancampfort D, Vansteelandt K, Correll CU, et al. Metabolic syndrome and metabolic abnormalities in bipolar disorder: a meta-analysis of prevalence rates and moderators. Am J Psychiatry 2013; 170:265.
* Ostacher MJ, Tandon R, Suppes T. Florida Best Practice Psychotherapeutic Medication Guidelines for Adults With Bipolar Disorder: A Novel, Practical, Patient-Centered Guide for Clinicians. J Clin Psychiatry 2016; 77:920.
* Malhi GS, Gessler D, Outhred T. The use of lithium for the treatment of bipolar disorder: Recommendations from clinical practice guidelines. J Affect Disord 2017; 217:266.
* Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20:97.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2021; 55:7.
* National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Antenatal and postnatal mental health: clinical management and service guidance. NICE clinical guideline 192. December 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg192 (Accessed on May 16, 2016).
* Briggs GG, Freeman RK. Valproic acid. In: Drugs in pregnancy and lactation: A reference guide to fetal and neonatal risk, Tenth Edition, Wolters Kluwer, Philadelphia 2015. p.1449.
* Zhang L, Li H, Li S, Zou X. Reproductive and metabolic abnormalities in women taking valproate for bipolar disorder: a meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016; 202:26.
* Smith LA, Cornelius V, Warnock A, et al. Effectiveness of mood stabilizers and antipsychotics in the maintenance phase of bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled trials. Bipolar Disord 2007; 9:394.
* Berk M, Daglas R, Dandash O, et al. Quetiapine v. lithium in the maintenance phase following a first episode of mania: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2017; 210:413.
* Oliva V, De Prisco M, Anmella G, et al. Patterns of lithium exposure and mortality in bipolar disorder: A population-based cohort study. Eur Psychiatry 2025; 68:e129.
* Baldessarini RJ, Tondo L, Davis P, et al. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipolar Disord 2006; 8:625.
* Hayes JF, Pitman A, Marston L, et al. Self-harm, Unintentional Injury, and Suicide in Bipolar Disorder During Maintenance Mood Stabilizer Treatment: A UK Population-Based Electronic Health Records Study. JAMA Psychiatry 2016; 73:630.
* Cipriani A, Reid K, Young AH, et al. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD003196.
* Young AH, McElroy SL, Olausson B, et al. A randomised, placebo-controlled 52-week trial of continued quetiapine treatment in recently depressed patients with bipolar I and bipolar II disorder. World J Biol Psychiatry 2014; 15:96.
* Licht RW, Nielsen JN, Gram LF, et al. Lamotrigine versus lithium as maintenance treatment in bipolar I disorder: an open, randomized effectiveness study mimicking clinical practice. The 6th trial of the Danish University Antidepressant Group (DUAG-6). Bipolar Disord 2010; 12:483.
* Keck PE Jr, Calabrese JR, McIntyre RS, et al. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007; 68:1480.
* Velligan DI, Weiden PJ, Sajatovic M, et al. Strategies for addressing adherence problems in patients with serious and persistent mental illness: recommendations from the expert consensus guidelines. J Psychiatr Pract 2010; 16:306.
* Calabrese JR, Sanchez R, Jin N, et al. Efficacy and Safety of Aripiprazole Once-Monthly in the Maintenance Treatment of Bipolar I Disorder: A Double-Blind, Placebo-Controlled, 52-Week Randomized Withdrawal Study. J Clin Psychiatry 2017; 78:324.
* Cipriani A, Rendell JM, Geddes J. Olanzapine in long-term treatment for bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD004367.
* Cipriani A, Rendell J, Geddes JR. Olanzapine in the long-term treatment of bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol 2010; 24:1729.
* Leslie DL, Rosenheck RA. Incidence of newly diagnosed diabetes attributable to atypical antipsychotic medications. Am J Psychiatry 2004; 161:1709.
* Fernandez-Egea E, Miller B, Garcia-Rizo C, et al. Metabolic effects of olanzapine in patients with newly diagnosed psychosis. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:154.
* Raedler TJ. Cardiovascular aspects of antipsychotics. Curr Opin Psychiatry 2010; 23:574.
* Tohen M, Calabrese JR, Sachs GS, et al. Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine. Am J Psychiatry 2006; 163:247.
* Quiroz JA, Yatham LN, Palumbo JM, et al. Risperidone long-acting injectable monotherapy in the maintenance treatment of bipolar I disorder. Biol Psychiatry 2010; 68:156.
* Vieta E, Montgomery S, Sulaiman AH, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial to assess prevention of mood episodes with risperidone long-acting injectable in patients with bipolar I disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22:825.
* McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, et al. Asenapine for long-term treatment of bipolar disorder: a double-blind 40-week extension study. J Affect Disord 2010; 126:358.
* Szegedi A, Durgam S, Mackle M, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Asenapine Maintenance Therapy in Adults With an Acute Manic or Mixed Episode Associated With Bipolar I Disorder. Am J Psychiatry 2018; 175:71.
* Ceron-Litvoc D, Soares BG, Geddes J, et al. Comparison of carbamazepine and lithium in treatment of bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled trials. Hum Psychopharmacol 2009; 24:19.
* Vasudev A, Macritchie K, Watson S, et al. Oxcarbazepine in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2008; :CD005171.
* Pratoomsri W, Yatham LN, Bond DJ, et al. Oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder: a review. Can J Psychiatry 2006; 51:540.
* Popova E, Leighton C, Bernabarre A, et al. Oxcarbazepine in the treatment of bipolar and schizoaffective disorders. Expert Rev Neurother 2007; 7:617.
* Mazza M, Di Nicola M, Martinotti G, et al. Oxcarbazepine in bipolar disorder: a critical review of the literature. Expert Opin Pharmacother 2007; 8:649.
* Berwaerts J, Melkote R, Nuamah I, Lim P. A randomized, placebo- and active-controlled study of paliperidone extended-release as maintenance treatment in patients with bipolar I disorder after an acute manic or mixed episode. J Affect Disord 2012; 138:247.
* Buoli M, Serati M, Altamura AC. Is the combination of a mood stabilizer plus an antipsychotic more effective than mono-therapies in long-term treatment of bipolar disorder? A systematic review. J Affect Disord 2014; 152-154:12.
* Goldberg JF, Brooks JO 3rd, Kurita K, et al. Depressive illness burden associated with complex polypharmacy in patients with bipolar disorder: findings from the STEP-BD. J Clin Psychiatry 2009; 70:155.
* Blanco C, Laje G, Olfson M, et al. Trends in the treatment of bipolar disorder by outpatient psychiatrists. Am J Psychiatry 2002; 159:1005.
* Wolfsperger M, Greil W, Rössler W, Grohmann R. Pharmacological treatment of acute mania in psychiatric in-patients between 1994 and 2004. J Affect Disord 2007; 99:9.
* Grunze H, Vieta E, Goodwin GM, et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2009 on the treatment of acute mania. World J Biol Psychiatry 2009; 10:85.
* Suppes T, Vieta E, Liu S, et al. Maintenance treatment for patients with bipolar I disorder: results from a north american study of quetiapine in combination with lithium or divalproex (trial 127). Am J Psychiatry 2009; 166:476.
* Vieta E, Suppes T, Eggens I, et al. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder (international trial 126). J Affect Disord 2008; 109:251.
* Macfadden W, Alphs L, Haskins JT, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of maintenance treatment with adjunctive risperidone long-acting therapy in patients with bipolar I disorder who relapse frequently. Bipolar Disord 2009; 11:827.
* Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, et al. Relapse prevention in bipolar I disorder: 18-month comparison of olanzapine plus mood stabiliser v. mood stabiliser alone. Br J Psychiatry 2004; 184:337.
* Bowden CL, Vieta E, Ice KS, et al. Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder: a 6-month, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. J Clin Psychiatry 2010; 71:130.
* Preskorn SH, Lacey RL. Polypharmacy: when is it rational? J Psychiatr Pract 2007; 13:97.
* Vieta E, Suppes T, Ekholm B, et al. Long-term efficacy of quetiapine in combination with lithium or divalproex on mixed symptoms in bipolar I disorder. J Affect Disord 2012; 142:36.
* Marcus R, Khan A, Rollin L, et al. Efficacy of aripiprazole adjunctive to lithium or valproate in the long-term treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or valproate monotherapy: a multicenter, double-blind, randomized study. Bipolar Disord 2011; 13:133.
* Woo YS, Bahk WM, Chung MY, et al. Aripiprazole plus divalproex for recently manic or mixed patients with bipolar I disorder: a 6-month, randomized, placebo-controlled, double-blind maintenance trial. Hum Psychopharmacol 2011; 26:543.
* Suppes T, Webb A, Paul B, et al. Clinical outcome in a randomized 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment-resistant illness and a history of mania. Am J Psychiatry 1999; 156:1164.
* Ciapparelli A, Dell'Osso L, Bandettini di Poggio A, et al. Clozapine in treatment-resistant patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, or psychotic bipolar disorder: a naturalistic 48-month follow-up study. J Clin Psychiatry 2003; 64:451.
* Chang JS, Ha KS, Young Lee K, et al. The effects of long-term clozapine add-on therapy on the rehospitalization rate and the mood polarity patterns in bipolar disorders. J Clin Psychiatry 2006; 67:461.
* Yatham LN, Beaulieu S, Schaffer A, et al. Optimal duration of risperidone or olanzapine adjunctive therapy to mood stabilizer following remission of a manic episode: A CANMAT randomized double-blind trial. Mol Psychiatry 2016; 21:1050.
* Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Bryan AL, et al. Valproate prophylaxis in a prospective clinical trial of refractory bipolar disorder. Am J Psychiatry 1997; 154:1456.
* Bocchetta A, Chillotti C, Severino G, et al. Carbamazepine augmentation in lithium-refractory bipolar patients: a prospective study on long-term prophlyactic effectiveness. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:92.
* Baethge C, Baldessarini RJ, Mathiske-Schmidt K, et al. Long-term combination therapy versus monotherapy with lithium and carbamazepine in 46 bipolar I patients. J Clin Psychiatry 2005; 66:174.
* BALANCE investigators and collaborators, Geddes JR, Goodwin GM, et al. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet 2010; 375:385.
* Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, et al. Comparative prophylactic efficacy of lithium, carbamazepine, and the combination in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58:470.
* van der Loos ML, Mulder P, Hartong EG, et al. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar Disord 2011; 13:111.
* Vieta E, Cruz N, García-Campayo J, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled prophylaxis trial of oxcarbazepine as adjunctive treatment to lithium in the long-term treatment of bipolar I and II disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11:445.
* Carlson BX, Ketter TA, Sun W, et al. Aripiprazole in combination with lamotrigine for the long-term treatment of patients with bipolar I disorder (manic or mixed): a randomized, multicenter, double-blind study (CN138-392). Bipolar Disord 2012; 14:41.
* Calabrese JR, Pikalov A, Streicher C, et al. Lurasidone in combination with lithium or valproate for the maintenance treatment of bipolar I disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2017; 27:865.
* McIntyre RS, Davis B, Rodgers J, et al. Cariprazine as a maintenance therapy in the prevention of mood episodes in adults with bipolar I disorder. Bipolar Disord 2024; 26:442.
* Perlis RH, Ostacher MJ, Miklowitz DJ, et al. Benzodiazepine use and risk of recurrence in bipolar disorder: a STEP-BD report. J Clin Psychiatry 2010; 71:194.
* Handbook of Psychiatric Measures, Second Edition, Rush Jr AJ, First MB, Blacker D (Eds), American Psychiatric Publishing, Inc, Washington, DC.
* Born C, Amann BL, Grunze H, et al. Saving time and money: a validation of the self ratings on the prospective NIMH Life-Chart Method (NIMH-LCM). BMC Psychiatry 2014; 14:130.
* Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, et al. Preliminary evidence of the reliability and validity of the prospective life-chart methodology (LCM-p). J Psychiatr Res 1997; 31:593.
* Denicoff KD, Leverich GS, Nolen WA, et al. Validation of the prospective NIMH-Life-Chart Method (NIMH-LCM-p) for longitudinal assessment of bipolar illness. Psychol Med 2000; 30:1391.
* Ketter TA. Strategies for monitoring outcomes in patients with bipolar disorder. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2010; 12:10.
* Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med 2001; 16:606.
* Bauer MS, Crits-Christoph P, Ball WA, et al. Independent assessment of manic and depressive symptoms by self-rating. Scale characteristics and implications for the study of mania. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:807.
* Gaynes BN, DeVeaugh-Geiss J, Weir S, et al. Feasibility and diagnostic validity of the M-3 checklist: a brief, self-rated screen for depressive, bipolar, anxiety, and post-traumatic stress disorders in primary care. Ann Fam Med 2010; 8:160.
* Malhi GS, McAulay C, Das P, Fritz K. Maintaining mood stability in bipolar disorder: a clinical perspective on pharmacotherapy. Evid Based Ment Health 2015; 18:1.
* Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1082.
* Yazici O, Kora K, Polat A, Saylan M. Controlled lithium discontinuation in bipolar patients with good response to long-term lithium prophylaxis. J Affect Disord 2004; 80:269.
* Baldessarini RJ, Tondo L, Floris G, Rudas N. Reduced morbidity after gradual discontinuation of lithium treatment for bipolar I and II disorders: a replication study. Am J Psychiatry 1997; 154:551.
* Faedda GL, Tondo L, Baldessarini RJ, et al. Outcome after rapid vs gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar disorders. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:448.
* Kishi T, Sakuma K, Okuya M, et al. Effects of a conventional mood stabilizer alone or in combination with second-generation antipsychotics on recurrence rate and discontinuation rate in bipolar I disorder in the maintenance phase: A systematic review and meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Bipolar Disord 2021; 23:789.
* Scott J, Colom F, Vieta E. A meta-analysis of relapse rates with adjunctive psychological therapies compared to usual psychiatric treatment for bipolar disorders. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10:123.
* Malhi GS, Adams D, Lampe L, et al. Clinical practice recommendations for bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand Suppl 2009; :27.
* Frank E, Swartz HA, Mallinger AG, et al. Adjunctive psychotherapy for bipolar disorder: effects of changing treatment modality. J Abnorm Psychol 1999; 108:579.
* Zisselman MH, Rosenquist PB, Curlik SM. Long-term weekly continuation electroconvulsive therapy: a case series. J ECT 2007; 23:274.
* Yero SA, McKinney T, Petrides G, et al. Successful use of electroconvulsive therapy in 2 cases of persistent sexual arousal syndrome and bipolar disorder. J ECT 2006; 22:274.
* Sienaert P, Peuskens J. Electroconvulsive therapy: an effective therapy of medication-resistant bipolar disorder. Bipolar Disord 2006; 8:304.
* Nascimento AL, Appolinario JC, Segenreich D, et al. Maintenance electroconvulsive therapy for recurrent refractory mania. Bipolar Disord 2006; 8:301.
* Tsao CI, Jain S, Gibson RH, et al. Maintenance ECT for recurrent medication-refractory mania. J ECT 2004; 20:118.
* Vaidya NA, Mahableshwarkar AR, Shahid R. Continuation and maintenance ECT in treatment-resistant bipolar disorder. J ECT 2003; 19:10.
* Russell JC, Rasmussen KG, O'Connor MK, et al. Long-term maintenance ECT: a retrospective review of efficacy and cognitive outcome. J ECT 2003; 19:4.
* Vanelle JM, Loo H, Galinowski A, et al. Maintenance ECT in intractable manic-depressive disorders. Convuls Ther 1994; 10:195.
* Bonds C, Frye MA, Coudreaut MF, et al. Cost reduction with maintenance ECT in refractory bipolar disorder. J ECT 1998; 14:36.
* Madero S, Anmella G, Sagué-Vilavella M, et al. Evaluating maintenance electroconvulsive therapy in Bipolar Disorders: 3-year mirror-image study. J Affect Disord 2022; 298:58.
* Michalak EE, Suto MJ, Barnes SJ, et al. Effective self-management strategies for bipolar disorder: A community-engaged Delphi Consensus Consultation study. J Affect Disord 2016; 206:77.
* Goulding EH, Dopke CA, Rossom R, et al. Effects of a Smartphone-Based Self-management Intervention for Individuals With Bipolar Disorder on Relapse, Symptom Burden, and Quality of Life: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2023; 80:109.Topic 680 Version 77.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых — психотерапия]]

  - [[Биполярная мания и гипомания у взрослых — выбор фармакотерапии]]